La deficiencia de galactosa-1-fosfato uridililtransferasa (galactosemia clásica) , es el tipo más común de galactosemia , un error innato del metabolismo de la galactosa , causado por una deficiencia de la enzima galactosa-1-fosfato uridililtransferasa . [1] Es un trastorno metabólico autosómico recesivo que puede causar enfermedad hepática y la muerte si no se trata. El tratamiento de la galactosemia tiene más éxito si se inicia temprano e incluye la restricción dietética de la ingesta de lactosa . Debido a que la intervención temprana es clave, la galactosemia se incluye en el cribado neonatalprogramas en muchas áreas. En el cribado inicial, que a menudo implica medir la concentración de galactosa en sangre, la galactosemia clásica puede ser indistinguible de otros errores innatos del metabolismo de la galactosa, incluida la deficiencia de galactocinasa y la deficiencia de galactosa epimerasa . Se necesitan más análisis de los metabolitos y las actividades enzimáticas para identificar el error metabólico específico.
Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridililtransferasa | |
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Otros nombres | Galactosemia tipo 1 , galactosemia clásica o deficiencia de GALT |
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Galactosa | |
Especialidad | Endocrinología ![]() |
Síntomas
En niños no diagnosticados y no tratados, la acumulación de metabolitos precursores debido a la actividad deficiente de la galactosa 1-fosfato uridililtransferasa (GALT) puede provocar problemas de alimentación, retraso del crecimiento , daño hepático, hemorragia e infecciones. El primer síntoma de presentación en un bebé es a menudo ictericia prolongada . Sin una intervención en forma de restricción de galactosa, los bebés pueden desarrollar hiperamonemia y sepsis , que posiblemente conduzcan a un shock. La acumulación de galactitol y la posterior hinchazón osmótica pueden provocar cataratas similares a las que se observan en la deficiencia de galactoquinasa . [2] Las consecuencias a largo plazo de la ingesta continuada galactosa pueden incluir retraso en el desarrollo , desarrollo verbal dispraxia , y anomalías motoras. Las hembras galactosemicas sufren frecuentemente de insuficiencia ovárica, independientemente del tratamiento en forma de restricción de galactosa. [2]
Causa
La lactosa es un disacárido que consta de glucosa y galactosa . Después de la ingestión de lactosa, más comúnmente de la leche materna para un lactante o leche de vaca y cualquier leche de un animal, la enzima lactasa hidroliza el azúcar en sus constituyentes monosacáridos, glucosa y galactosa. En el primer paso del metabolismo de la galactosa, la galactosa se convierte en galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) por la enzima galactoquinasa . Gal-1-P se convierte en uridina difosfato galactosa (UDP-galactosa) por la enzima galactosa-1-fosfato uridililtransferasa , con UDP-glucosa actuando como donante de UDP. Luego, la UDP-galactosa se puede convertir en lactosa, por la enzima lactosa sintasa o en UDP-glucosa por la UDP-galactosa epimerasa (GALE). [3]
![Normal metabolic pathway for galactose in humans.](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/8a/Galactose_metabolism.png/600px-Galactose_metabolism.png)
En la galactosemia clásica, la actividad de la galactosa-1-fosfato uridililtransferasa está reducida o ausente; conduciendo a una acumulación de los precursores, galactosa, galactitol y Gal-1-P. [3] La elevación de precursores se puede utilizar para diferenciar la deficiencia de GALT de la deficiencia de galactoquinasa, ya que la Gal-1-P no suele estar elevada en la deficiencia de galactoquinasa.
![If the activity of the enzyme galactose 1-phosphate uridyltransferase is decreased, there is a buildup of the precursors in the pathway, mainly galactose 1-phosphate and galactose.](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/36/Galactose_Metabolism_GALT.png/600px-Galactose_Metabolism_GALT.png)
Genética
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Autorecessive.svg/220px-Autorecessive.svg.png)
Todas las formas de galactosemia se heredan de manera autosómica recesiva , lo que significa que los individuos afectados por la galactosemia clásica deben haber heredado una copia mutada del gen GALT de ambos padres. Cada hijo de dos padres portadores tendría un 25% de posibilidades de verse afectado, un 50% de posibilidades de ser portador y un 25% de posibilidades de heredar versiones normales del gen de cada padre.
Existen varias variantes en el gen GALT, que tienen diferentes niveles de actividad enzimática residual. Un paciente homocigoto para una de las mutaciones graves en el gen GALT (comúnmente denominado G / G) tendrá típicamente menos del 5% de la actividad enzimática esperada en un paciente no afectado. [2] La galactosemia de Duarte es causada por mutaciones que producen una forma inestable de la enzima GALT, con expresión del promotor reducida. Los pacientes que son homocigotos para las mutaciones de Duarte (D / D) tendrán niveles reducidos de actividad enzimática en comparación con los controles normales, pero a menudo pueden mantener una dieta normal. Los heterocigotos compuestos (D / G) a menudo se detectarán mediante cribado neonatal y el tratamiento se basa en el grado de actividad enzimática residual. [2]
Diagnóstico
En la mayoría de las regiones, la galactosemia se diagnostica como resultado de las pruebas de detección del recién nacido , más comúnmente determinando la concentración de galactosa en una gota de sangre seca. Algunas regiones realizarán una prueba de segundo nivel de la actividad de la enzima GALT en muestras con niveles elevados de galactosa, mientras que otras realizarán mediciones de GALT y galactosa. Mientras se esperan las pruebas de confirmación de la galactosemia clásica, el bebé generalmente se alimenta con una fórmula a base de soja, ya que la leche humana y de vaca contiene galactosa como componente de la lactosa. [4] Las pruebas de confirmación incluirían la medición de la actividad enzimática en los glóbulos rojos, la determinación de los niveles de Gal-1-P en la sangre y las pruebas de mutación. El diagnóstico diferencial de concentraciones elevadas de galactosa en sangre en el resultado de un cribado neonatal puede incluir otros trastornos del metabolismo de la galactosa, incluida la deficiencia de galactoquinasa y la deficiencia de galactosa epimerasa . Los ensayos enzimáticos se realizan habitualmente mediante detección fluorométrica o sustratos más antiguos marcados radiactivamente .
Tratamiento
No existe cura para la deficiencia de GALT, en los pacientes más gravemente afectados, el tratamiento implica una dieta libre de galactosa de por vida. La identificación e implementación tempranas de una dieta modificada mejora en gran medida el resultado para los pacientes. El grado de actividad de la enzima GALT residual determina el grado de restricción dietética. Los pacientes con niveles más altos de actividad enzimática residual típicamente pueden tolerar niveles más altos de galactosa en sus dietas. A medida que los pacientes envejecen, la restricción dietética a menudo se relaja. [2] Con la identificación cada vez mayor de los pacientes y la mejora de sus resultados, todavía se comprende el tratamiento de los pacientes con galactosemia en la edad adulta.
Después del diagnóstico, los pacientes a menudo reciben suplementos de calcio y vitamina D3 . Las manifestaciones a largo plazo de la enfermedad, incluida la insuficiencia ovárica en las mujeres, la ataxia y los retrasos en el crecimiento, no se comprenden completamente. [2] El control de rutina de los pacientes con deficiencia de GALT incluye la determinación de los niveles de metabolitos (galactosa 1-fosfato en los glóbulos rojos y galactitol en la orina) para medir la efectividad y el cumplimiento de la terapia dietética, examen oftalmológico para la detección de cataratas y evaluación del habla , con la posibilidad de terapia del habla si la dispraxia verbal del desarrollo es evidente. [2]
Modelos animales
Se asume que Gal-1-P es un agente tóxico, ya que la inhibición de la galactoquinasa previene la toxicidad en los modelos de enfermedad, [5] [6] aunque esto es controvertido para los modelos de Drosophila. [7] El agotamiento de fosfato como consecuencia de Gal-1-P también se propone como un mecanismo de toxicidad en modelos de levadura. [8]
Referencias
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): galactosemia - 230400
- ↑ a b c d e f g Elsas LJ (1993). "Galactosemia clásica y galactosemia clínica variante" . Galactosemia . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301691 . NBK1518. En Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., Eds. (1993). GeneReviews [Internet] . Seattle WA: Universidad de Washington, Seattle.
- ^ a b Salway JG (2013). "Gráfico 47.2 Metabolismo de galactosa y galactitol" . Metabolismo de un vistazo (3ª ed.). John Wiley e hijos. pag. 102. ISBN 978-1-118-68207-4.
- ^ "Hoja de ACT de detección del recién nacido [Ausencia / reducción de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT)] Galactosemia clásica" (PDF) . Colegio Americano de Genética Médica . Consultado el 5 de noviembre de 2011 .
- ^ De-Souza EA, Pimentel FS, Machado CM, Martins LS, da-Silva WS, Montero-Lomelí M, Masuda CA (enero de 2014). "La respuesta de la proteína desplegada tiene un papel protector en modelos de levadura de galactosemia clásica" . Modelos y mecanismos de enfermedades . 7 (1): 55–61. doi : 10.1242 / dmm.012641 . PMC 3882048 . PMID 24077966 .
- ^ Mumma JO, Chhay JS, Ross KL, Eaton JS, Newell-Litwa KA, Fridovich-Keil JL (febrero de 2008). "Funciones distintas de galactosa-1P en la detención del crecimiento mediada por galactosa de levadura deficiente en galactosa-1P uridililtransferasa (GALT) y UDP-galactosa 4'-epimerasa (GALE)" . Genética molecular y metabolismo . 93 (2): 160–71. doi : 10.1016 / j.ymgme.2007.09.012 . PMC 2253667 . PMID 17981065 .
- ^ Daenzer JM, Jumbo-Lucioni PP, Hopson ML, Garza KR, Ryan EL, Fridovich-Keil JL (noviembre de 2016). "Los resultados agudos y a largo plazo en un modelo de galactosemia clásica de Drosophila melanogaster ocurren independientemente de la acumulación de galactosa-1-fosfato" . Modelos y mecanismos de enfermedades . 9 (11): 1375-1382. doi : 10.1242 / dmm.022988 . PMC 5117221 . PMID 27562100 .
- ^ Machado CM, De-Souza EA, De-Queiroz AL, Pimentel FS, Silva GF, Gomes FM, Montero-Lomelí M, Masuda CA (junio de 2017). "La disminución de los niveles de fosfato inducida por galactosa conduce a la toxicidad en modelos de levadura de galactosemia" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1863 (6): 1403–1409. doi : 10.1016 / j.bbadis.2017.02.014 . PMID 28213126 .
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