La enfermedad de Gaucher o la enfermedad de Gaucher ( / ɡ oʊ ʃ eɪ / ) ( GD ) es un trastorno genético en el que la glucocerebrosidasa (un esfingolípido , también conocido como glucosilceramida) se acumula en las células y ciertos órganos. El trastorno se caracteriza por hematomas, fatiga , anemia , recuento bajo de plaquetas en sangre y agrandamiento del hígado y el bazo , y está causado por una deficiencia hereditaria de la enzima glucocerebrosidasa.(también conocida como glucosilceramidasa), que actúa sobre el glucocerebrósido. Cuando la enzima es defectuosa, el glucocerebrósido se acumula, particularmente en los glóbulos blancos y especialmente en los macrófagos ( leucocitos mononucleares ). El glucocerebrósido puede acumularse en el bazo , el hígado , los riñones , los pulmones , el cerebro y la médula ósea .
Enfermedad de Gaucher | |
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Beta-glucosidasa ácida | |
Especialidad | Endocrinología , neurología |
Las manifestaciones pueden incluir agrandamiento del bazo e hígado, disfunción hepática, trastornos esqueléticos o lesiones óseas que pueden ser dolorosas, complicaciones neurológicas graves , hinchazón de los ganglios linfáticos y (ocasionalmente) articulaciones adyacentes, abdomen distendido, un tinte marrón en la piel, anemia , sangre baja. recuento de plaquetas y depósitos de grasa amarillos en la parte blanca del ojo ( esclerótica ). Las personas gravemente afectadas también pueden ser más susceptibles a la infección. Algunas formas de la enfermedad de Gaucher pueden tratarse con terapia de reemplazo enzimático.
La enfermedad es causada por una mutación recesiva en el gen GBA ubicado en el cromosoma 1 y afecta tanto a hombres como a mujeres. Aproximadamente una de cada 100 personas en los Estados Unidos es portadora del tipo más común de enfermedad de Gaucher. La tasa de portadores entre los judíos Ashkenazi es del 8,9%, mientras que la incidencia de nacimientos es de uno en 450. [1]
La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedades por almacenamiento lisosómico . [2] Es una forma de esfingolipidosis (un subgrupo de enfermedades de almacenamiento lisosómico), ya que implica un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos . [3]
La enfermedad lleva el nombre del médico francés Philippe Gaucher , quien la describió originalmente en 1882. [4]
Signos y síntomas
- Hepatomegalia y esplenomegalia indoloras : el tamaño del bazo puede ser de 1500 a 3000 g, en contraposición al tamaño normal de 50 a 200 g. La esplenomegalia puede disminuir la capacidad del individuo afectado para comer al ejercer presión sobre el estómago. Aunque es indoloro, el agrandamiento del bazo aumenta el riesgo de rotura esplénica.
- El hiperesplenismo y la pancitopenia , la destrucción rápida y prematura de las células sanguíneas, conduce a anemia , neutropenia , leucopenia y trombocitopenia (con un mayor riesgo de infección y hemorragia ).
- La cirrosis del hígado es rara.
- Se produce un dolor severo asociado con las articulaciones y los huesos, que se presenta con frecuencia en las caderas y las rodillas.
- Los síntomas neurológicos ocurren solo en algunos tipos de Gaucher (ver más abajo):
- Tipo I: deterioro del olfato y la cognición
- Tipo II: convulsiones graves, hipertonía, discapacidad intelectual y apnea
- Tipo III: espasmos musculares conocidos como mioclonías , convulsiones, demencia y apraxia del músculo ocular.
- Se reconoce que la enfermedad de Parkinson es más común en pacientes con enfermedad de Gaucher y sus parientes portadores heterocigotos. [5]
- Osteoporosis : el 75% de los pacientes desarrollan anomalías óseas visibles debido a la glucosilceramida acumulada. Se describe comúnmente una deformidad del fémur distal en forma de matraz Erlenmeyer .
- Pigmentación de la piel de color marrón amarillento
Genética
Los tres tipos de enfermedad de Gaucher son autosómicos recesivos . Ambos padres deben ser portadores para que un niño se vea afectado. Si ambos padres son portadores, la probabilidad de contraer la enfermedad es de uno en cuatro, o 25%, con cada embarazo de un niño afectado. Se recomiendan el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias que pueden ser portadoras de mutaciones.
Cada tipo se ha relacionado con mutaciones particulares. En total, alrededor de 80 mutaciones conocidas del gen GBA se agrupan en tres tipos principales: [6]
- El tipo I ( homocigoto N370S ), el más común, también llamado el tipo "no neuropático" ocurre principalmente en los judíos asquenazíes , 100 veces más que en la población general. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 28 años, [7] y la esperanza de vida está levemente disminuida. [8]
- El tipo II (uno o dos alelos L444P) se caracteriza por problemas neurológicos en niños pequeños. La enzima apenas se libera en los lisosomas . El pronóstico es malo: la mayoría muere antes de los tres años.
- El tipo III (también una o dos copias de L444P, posiblemente retardado por polimorfismos protectores) ocurre en pacientes suecos de la región de Norrbotten . [9] Este grupo desarrolla la enfermedad un poco más tarde, pero la mayoría muere antes de cumplir los 30 años.
Las mutaciones causantes de Gaucher pueden haber entrado en el acervo genético judío asquenazí a principios de la Edad Media (hace 48 a 55 generaciones). [10]
Fisiopatología
La enfermedad es causada por un defecto en limpieza de genes para glucocerebrosidasa lisosomal (también conocido como beta-glucosidasa, EC 3.2.1.45 , PDB : 1OGS ) en el primer cromosoma (1q22). La enzima es una proteína de 55,6 kilodaltons y 497 aminoácidos de longitud que cataliza la degradación del glucocerebrósido, un componente de la membrana celular de los glóbulos rojos y blancos . En la enfermedad de Gaucher, la enzima no puede funcionar correctamente y se acumula glucocerebrósido. Los macrófagos que limpian estas células no pueden eliminar el producto de desecho, que se acumula en las fibrillas y se convierten en "células de Gaucher", que en el microscopio óptico parecen papel arrugado. [3]
No se comprende el mecanismo exacto de la neurotoxicidad, pero se cree que implica una reacción a la glucosilsfingosina . [3]
Diferentes mutaciones en el gen GBA (beta-glucosidasa) determinan la actividad restante de la enzima. En el tipo I, existe cierta actividad residual de la enzima, lo que explica la falta de neuropatología en este tipo. [3] Aunque existe cierta correlación entre el genotipo y el fenotipo , ni la cantidad de lípidos almacenados ni la actividad enzimática residual se correlacionan bien con los síntomas de la enfermedad. [11] Esta circunstancia ha requerido explicaciones alternativas que tengan en cuenta los síntomas de la enfermedad, que incluyen
- bloqueo del sistema endo / lisosomal [12]
- Estrés en urgencias [13]
- composición de lípidos alterada de las membranas en toda la célula, incluida la membrana plasmática, [14] y los cambios consiguientes en las propiedades dinámicas y de señalización de la membrana celular [15]
- inflamación causada por la secreción de citocinas como resultado de la acumulación de esfingolípidos y neurodegeneración causada por la acumulación de glucosilsfingosina, una neurotoxina [16]
Los heterocigotos para mutaciones particulares de la beta-glucosidasa ácida conllevan un riesgo cinco veces mayor de desarrollar la enfermedad de Parkinson , lo que lo convierte en el factor de riesgo genético conocido más común para la enfermedad de Parkinson. [17] [18]
El riesgo de cáncer puede aumentar, especialmente el mieloma . [19] [20] [21] Se cree que esto se debe a la acumulación de glucosilceramida y glucosfingolípidos complejos. [22]
El papel de los procesos inflamatorios en la enfermedad de Gaucher está poco esclarecido. Sin embargo, se sabe que los esfingolípidos participan en la inflamación y la apoptosis , y los marcadores de activación de macrófagos están elevados en personas con enfermedad de Gaucher. Estos marcadores incluyen la enzima convertidora de angiotensina , catepsina S , quitotriosidasa y CCL18 en el plasma sanguíneo ; y factor de necrosis tumoral alfa en células esplénicas de Gaucher (macrófagos congestionados). [3]
Diagnóstico
Se sugiere la enfermedad de Gaucher basándose en el cuadro clínico general. Las pruebas de laboratorio iniciales pueden incluir pruebas de enzimas. Como resultado, menos del 15% de la actividad normal media se considera diagnóstico. [23] La disminución de los niveles de enzimas a menudo se confirmará mediante pruebas genéticas. Se producen numerosas mutaciones diferentes; La secuenciación del gen de la beta-glucosidasa a veces es necesaria para confirmar el diagnóstico. El diagnóstico prenatal está disponible y es útil cuando está presente un factor de riesgo genético conocido.
Un diagnóstico también puede estar implícito en anomalías bioquímicas, como niveles elevados de fosfatasa alcalina , enzima convertidora de angiotensina e inmunoglobulina , o por análisis de células que muestren citoplasma de "papel arrugado" y macrófagos cargados de glicolípidos.
Algunas enzimas lisosomales están elevadas, incluida la fosfatasa ácida resistente a tartrato , hexosaminidasa y una quitinasa humana, quitotriosidasa. Esta última enzima ha demostrado ser muy útil para controlar la actividad de la enfermedad de Gaucher en respuesta al tratamiento y puede reflejar la gravedad de la enfermedad.
Clasificación
La enfermedad de Gaucher (EG) tiene cuatro subtipos clínicos comunes. [24] [25] Estos subtipos han sido objeto de algunas críticas por no tener en cuenta el espectro completo de síntomas observables (los fenotipos [26] ). Además, se producen variaciones heterocigóticas compuestas que aumentan considerablemente la complejidad de predecir el curso de la enfermedad.
La GD tipo I (no neuropática) es la forma más común y menos grave de la enfermedad. Los síntomas pueden comenzar temprano en la vida o en la edad adulta y afectar principalmente al hígado, el bazo y los huesos. El hígado agrandado y el bazo muy agrandado (juntos hepatoesplenomegalia ) son comunes; [3] el bazo puede romperse y causar complicaciones adicionales. La debilidad esquelética y la enfermedad ósea pueden ser extensas. [3] El agrandamiento del bazo y el reemplazo de la médula ósea causan anemia, trombocitopenia y leucopenia . El cerebro y el sistema nervioso no se ven afectados patológicamente, [3] pero puede ocurrir insuficiencia pulmonar y, en raras ocasiones, renal. Los pacientes de este grupo suelen presentar hematomas con facilidad (debido a los bajos niveles de plaquetas) y experimentan fatiga debido al bajo número de glóbulos rojos. Dependiendo del inicio y la gravedad de la enfermedad, los pacientes de tipo I pueden vivir hasta la edad adulta. La variedad y la gravedad de los síntomas pueden variar drásticamente entre pacientes.
La EG tipo II (neuropático infantil agudo) comienza típicamente dentro de los 6 meses posteriores al nacimiento y tiene una tasa de incidencia de alrededor de uno por cada 100.000 nacidos vivos. Los síntomas incluyen agrandamiento del hígado y el bazo, daño cerebral extenso y progresivo, trastornos del movimiento ocular, espasticidad , convulsiones , rigidez de las extremidades y poca capacidad para succionar y tragar. Los niños afectados suelen morir a los dos años.
La EG tipo III (neuropática crónica) puede comenzar en cualquier momento de la infancia o incluso en la edad adulta, y ocurre en aproximadamente uno de cada 100.000 nacidos vivos. Se caracteriza por síntomas neurológicos lentamente progresivos, pero más leves en comparación con la versión aguda o tipo II. Los síntomas principales incluyen agrandamiento del bazo y / o hígado, convulsiones, mala coordinación, irregularidades esqueléticas, trastornos del movimiento de los ojos, trastornos de la sangre que incluyen anemia y problemas respiratorios. Los pacientes a menudo viven hasta los primeros años de la adolescencia y la edad adulta. [27]
Tratamiento
Para aquellos con tipo I y la mayoría de tipo III, el tratamiento de reemplazo enzimático con glucocerebrosidasa recombinante intravenosa puede disminuir el tamaño del hígado y el bazo, reducir las anomalías esqueléticas y revertir otras manifestaciones. [16] [28] Este tratamiento cuesta alrededor de US $ 200.000 al año para una sola persona y debe continuarse de por vida. La rareza de la enfermedad significa que los estudios de búsqueda de dosis han sido difíciles de realizar, por lo que persiste la controversia sobre la dosis óptima y la frecuencia de administración. [7] Debido a la baja incidencia, se ha convertido en un medicamento huérfano en muchos países, lo que significa que un gobierno reconoce y acomoda las restricciones financieras que limitan la investigación de medicamentos que se dirigen a una pequeña población.
El primer fármaco para la enfermedad de Gaucher fue la alglucerasa (Ceredase), que era una versión de la glucocerebrosidasa que se extraía del tejido de la placenta humana y luego se modificaba con enzimas. [29] Fue aprobado por la FDA en 1991 [30] y ha sido retirado del mercado [31] [32] debido a la aprobación de medicamentos similares fabricados con tecnología de ADN recombinante en lugar de recolectarse de tejido; son preferibles los fármacos fabricados de forma recombinante, ya que no hay preocupación por la transmisión de enfermedades a partir del tejido utilizado en la recolección, existen menos riesgos de variaciones en la estructura enzimática de un lote a otro y su fabricación es menos costosa. [29]
Las glucocerebrosidasas recombinantes disponibles son: [16]
- Imiglucerasa (aprobada en 1995) [29]
- Velaglucerasa (aprobada en 2010) [33]
- Taliglucerasa alfa (Elelyso) (aprobada en 2012) [34]
El miglustat es un fármaco de molécula pequeña disponible por vía oral que fue aprobado por primera vez para la enfermedad de Gaucher en Europa en 2002. [35] Actúa previniendo la formación de glucocerebrósido, la sustancia que se acumula y causa daño en la enfermedad de Gaucher. Este enfoque se denomina terapia de reducción de sustrato . [36]
Eliglustat (Cerdelga) (aprobado en 2014) [37] también es una molécula pequeña. Se cree que el compuesto actúa inhibiendo la glucosilceramida sintasa .
Epidemiología
La Fundación Nacional Gaucher (Estados Unidos) afirma que la incidencia de la enfermedad de Gaucher es de aproximadamente uno de cada 20.000 nacidos vivos. [38] Aproximadamente una de cada 100 personas en la población general de los Estados Unidos es portadora de la enfermedad de Gaucher tipo I, lo que da una prevalencia de una en 40.000. [39] Entre los judíos asquenazíes, la tasa de portadores es considerablemente más alta, aproximadamente uno de cada 15. [39]
La enfermedad de Gaucher tipo II no muestra una preferencia particular por ningún grupo étnico.
La enfermedad de Gaucher de tipo III es especialmente común en la población de la región de Norrbotten , en el norte de Suecia , donde la incidencia de la enfermedad es de una en 50.000. [40]
Historia
La enfermedad fue reconocida por primera vez por el médico francés Philippe Gaucher , quien la describió originalmente en 1882 y prestó su nombre a la afección. [4] En 1902, Nathan Brill descubrió su modo de herencia. [3] El daño neuronal asociado con la enfermedad se descubrió en la década de 1920, y la base bioquímica de la enfermedad fue aclarada en la década de 1960 por Roscoe Brady . [3] [41] El primer tratamiento eficaz para la enfermedad, el fármaco alglucerasa (Ceredase), fue aprobado por la FDA en abril de 1991. Un fármaco mejorado, imiglucerasa (Cerezyme), fue aprobado por la FDA en mayo de 1994 y ha reemplazado el uso de Ceredase.
Octubre es el Mes Nacional de Concientización sobre la Enfermedad de Gaucher en los Estados Unidos. [ cita requerida ]
Personas destacadas con enfermedades
- Wallace Chapman ; Personalidad de la radio y la televisión de Nueva Zelandia [42]
- Anne Begg ; Político escocés
Galería
Esfingolipidosis
Ver también
- Enfermedad de Niemann-Pick
- Enfermedad de Fabry
- Enfermedad de Tay-Sachs
- Enfermedad de Krabbe
- Leucodistrofia metacromática
- Genética médica de los judíos asquenazíes
- Lista de hallazgos radiográficos asociados con afecciones cutáneas
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Enfermedad de Gaucher en NINDS