La inestabilidad del genoma (también inestabilidad genética o inestabilidad genómica ) se refiere a una alta frecuencia de mutaciones dentro del genoma de un linaje celular. Estas mutaciones pueden incluir cambios en las secuencias de ácidos nucleicos , reordenamientos cromosómicos o aneuploidía . La inestabilidad del genoma ocurre en las bacterias. [1] En los organismos multicelulares, la inestabilidad del genoma es fundamental para la carcinogénesis, [2] y en los seres humanos también es un factor en algunas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica o la distrofia miotónica, una enfermedad neuromuscular .
Las fuentes de la inestabilidad del genoma solo han comenzado a dilucidarse recientemente. Una alta frecuencia de daño del ADN causado externamente [3] puede ser una fuente de inestabilidad del genoma ya que los daños del ADN pueden causar una síntesis de translesión inexacta más allá de los daños o errores en la reparación, lo que lleva a una mutación . Otra fuente de inestabilidad del genoma pueden ser reducciones epigenéticas o mutacionales en la expresión de genes de reparación del ADN. Debido a que el daño del ADN endógeno (causado metabólicamente) es muy frecuente y ocurre en promedio más de 60.000 veces al día en los genomas de las células humanas, cualquier reparación reducida del ADN es probablemente una fuente importante de inestabilidad del genoma.
La situación habitual del genoma
Por lo general, todas las células de un individuo en una especie determinada (vegetal o animal) muestran un número constante de cromosomas , que constituyen lo que se conoce como el cariotipo que define a esta especie (ver también Lista de número de cromosomas de varios organismos ), aunque algunas especies presentan una variabilidad cariotípica muy alta. En los seres humanos, las mutaciones que cambiarían un aminoácido dentro de la región codificante de la proteína del genoma ocurren en un promedio de solo 0.35 por generación (menos de una proteína mutada por generación). [4]
En ocasiones, en una especie con un cariotipo estable, se pueden observar variaciones aleatorias que modifican el número normal de cromosomas. En otros casos, existen alteraciones estructurales ( translocaciones cromosómicas , deleciones ...) que modifican el complemento cromosómico estándar. En estos casos, se indica que el organismo afectado presenta inestabilidad genómica (también inestabilidad genética , o incluso inestabilidad cromosómica ). El proceso de inestabilidad del genoma conduce a menudo a una situación de aneuploidía , en la que las células presentan un número cromosómico superior o inferior al complemento normal de la especie.
Causas de la inestabilidad del genoma
Defectos de replicación del ADN
En el ciclo celular, el ADN suele ser más vulnerable durante la replicación. El replisoma debe ser capaz de sortear obstáculos como la cromatina fuertemente enrollada con proteínas unidas, roturas de cadena simple y doble que pueden provocar el estancamiento de la horquilla de replicación. Cada proteína o enzima del replisoma debe realizar bien su función para dar como resultado una copia perfecta del ADN. Las mutaciones de proteínas como la ADN polimerasa, la ligasa, pueden provocar un deterioro de la replicación y dar lugar a intercambios cromosómicos espontáneos. [5] Las proteínas como Tel1, Mec1 (ATR, ATM en humanos) pueden detectar roturas de hebra simple y doble y reclutar factores como la helicasa Rmr3 para estabilizar la horquilla de replicación con el fin de prevenir su colapso. Las mutaciones en la helicasa Tel1, Mec1 y Rmr3 dan como resultado un aumento significativo de la recombinación cromosómica. ATR responde específicamente a las bifurcaciones de replicación estancadas y roturas de una sola hebra que resultan del daño de los rayos ultravioleta, mientras que ATM responde directamente a las roturas de doble hebra. Estas proteínas también evitan la progresión a la mitosis al inhibir la activación de los orígenes de replicación tardía hasta que las rupturas del ADN se fijan mediante la fosforilación de CHK1, CHK2, lo que da como resultado una cascada de señalización que detiene la célula en la fase S. [6] Para las roturas de una sola hebra, la replicación se produce hasta la ubicación de la rotura, luego la otra hebra se corta para formar una rotura de doble hebra, que luego se puede reparar mediante la replicación inducida por rotura o la recombinación homóloga utilizando la cromátida hermana como un error. plantilla gratis. [7] Además de los puntos de control de la fase S, existen puntos de control G1 y G2 para verificar si hay daños transitorios en el ADN que podrían ser causados por mutágenos como el daño por rayos ultravioleta. Un ejemplo es el gen rad9 de Saccharomyces pombe que detiene las células en la fase S / G2 tardía en presencia de daño en el ADN causado por la radiación. Las células de levadura con rad9 defectuoso no se detuvieron después de la radiación, continuaron la división celular y murieron rápidamente, mientras que las células con rad9 de tipo salvaje se detuvieron con éxito en la fase S / G2 tardía y permanecieron viables. Las células que se detuvieron pudieron sobrevivir debido al aumento del tiempo en la fase S / G2, lo que permitió que las enzimas de reparación del ADN funcionaran completamente. [8]
Sitios frágiles
Hay puntos calientes en el genoma donde las secuencias de ADN son propensas a lagunas y roturas después de la inhibición de la síntesis de ADN, como en el punto de control antes mencionado. Estos sitios se denominan sitios frágiles y pueden ocurrir comúnmente como están presentes de forma natural en la mayoría de los genomas de mamíferos o ocurrir raramente como resultado de mutaciones, como la expansión de repetición del ADN. Los sitios frágiles raros pueden provocar enfermedades genéticas como el síndrome de retraso mental del cromosoma X frágil, distrofia miotónica, ataxia de Friedrich y enfermedad de Huntington, la mayoría de las cuales son causadas por la expansión de repeticiones a nivel de ADN, ARN o proteínas. [9] Aunque aparentemente dañinos, estos sitios frágiles comunes se conservan hasta la levadura y las bacterias. Estos sitios ubicuos se caracterizan por repeticiones de trinucleótidos, más comúnmente CGG, CAG, GAA y GCN. Estas repeticiones de trinucleótidos se pueden formar en horquillas, lo que dificulta la replicación. Bajo estrés de replicación , como maquinaria defectuosa o daño adicional del ADN, se pueden formar roturas y espacios en el ADN en estos sitios frágiles. El uso de una cromátida hermana como reparación no es una copia de seguridad infalible, ya que la información del ADN circundante de la repetición n y n + 1 es prácticamente la misma, lo que provoca una variación en el número de copias. Por ejemplo, la 16ª copia de CGG podría asignarse a la 13ª copia de CGG en la cromátida hermana, ya que el ADN circundante es CGGCGGCGG…, lo que da lugar a 3 copias adicionales de CGG en la secuencia de ADN final.
Inestabilidad asociada a la transcripción
Tanto en E. coli como en Saccromyces pombe, los sitios de transcripción tienden a tener mayores tasas de recombinación y mutación. La hebra codificante o no transcrita acumula más mutaciones que la hebra molde. Esto se debe al hecho de que la cadena codificante es monocatenaria durante la transcripción, que es químicamente más inestable que el ADN bicatenario. Durante el alargamiento de la transcripción, se puede producir un superenrollamiento detrás de una ARN polimerasa que se alarga, lo que da lugar a roturas de una sola hebra. Cuando la hebra codificante es monocatenaria, también puede hibridar consigo misma, creando estructuras secundarias de ADN que pueden comprometer la replicación. En E. coli, cuando se intenta transcribir tripletes GAA como los que se encuentran en la ataxia de Friedrich, el ARN resultante y la hebra molde pueden formar bucles no coincidentes entre diferentes repeticiones, lo que lleva al segmento complementario en la cadena codificadora disponible para formar sus propios bucles que impiden replicación. [10] Además, la replicación del ADN y la transcripción del ADN no son temporalmente independientes; pueden ocurrir al mismo tiempo y dar lugar a colisiones entre la bifurcación de replicación y el complejo de ARN polimerasa. En S. cerevisiae, la helicasa Rrm3 se encuentra en genes altamente transcritos en el genoma de levadura, que se recluta para estabilizar una horquilla de replicación estancada como se describió anteriormente. Esto sugiere que la transcripción es un obstáculo para la replicación, lo que puede conducir a un aumento del estrés en la cromatina que abarca la corta distancia entre la horquilla de replicación desenrollada y el sitio de inicio de la transcripción, lo que podría causar roturas en el ADN monocatenario. En la levadura, las proteínas actúan como barreras en el 3 'de la unidad de transcripción para evitar un mayor viaje de la horquilla de replicación del ADN. [11]
Incrementar la variabilidad genética
En algunas partes del genoma, la variabilidad es esencial para la supervivencia. Uno de esos lugares son los genes Ig. En una célula pre-B, la región consta de todos los segmentos V, D y J. Durante el desarrollo de la célula B, se elige un segmento V, D y J específico para empalmarlo y formar el gen final, que es catalizado por las recombinasas RAG1 y RAG2. La citidina desaminasa inducida por activación (AID) luego convierte la citidina en uracilo. El uracilo normalmente no existe en el ADN y, por lo tanto, la base se escinde y la muesca se convierte en una rotura de doble hebra que se repara mediante unión de extremos no homólogos (NHEJ). Este procedimiento es muy propenso a errores y conduce a una hipermutación somática. Esta inestabilidad genómica es crucial para garantizar la supervivencia de los mamíferos frente a la infección. La recombinación V, D, J puede garantizar millones de receptores únicos de células B; sin embargo, la reparación aleatoria por NHEJ introduce una variación que puede crear un receptor que puede unirse con mayor afinidad a los antígenos. [12]
En enfermedades neuronales y neuromusculares
De aproximadamente 200 trastornos neurológicos y neuromusculares, 15 tienen un vínculo claro con un defecto heredado o adquirido en una de las vías de reparación del ADN o estrés oxidativo genotóxico excesivo. [13] [14] Cinco de ellas ( xeroderma pigmentoso , síndrome de Cockayne , tricotiodistrofia , síndrome de Down , y síndrome de Triple-A ) tienen un defecto en la vía de reparación por escisión de nucleótidos de ADN. Seis ( ataxia espinocerebelosa con neuropatía-1 axonal, la enfermedad de Huntington , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , de síndrome de Down y esclerosis lateral amiotrófica ) parecen ser el resultado de un aumento del estrés oxidativo, y la incapacidad de la vía de reparación por escisión de base para manejar el daño al ADN que esto causa. Cuatro de ellos (enfermedad de Huntington, diversas ataxias espinocerebelosas , ataxia de Friedreich y distrofia miotónica tipos 1 y 2) a menudo tienen una expansión inusual de secuencias repetidas en el ADN, probablemente atribuible a la inestabilidad del genoma. Cuatro ( ataxia-telangiectasia , trastorno similar a ataxia-telangiectasia, síndrome de rotura de Nijmegen y enfermedad de Alzheimer) son defectuosos en genes implicados en la reparación de roturas de doble hebra del ADN. En general, parece que el estrés oxidativo es una de las principales causas de inestabilidad genómica en el cerebro. Una enfermedad neurológica particular surge cuando una vía que normalmente previene el estrés oxidativo es deficiente, o una vía de reparación del ADN que normalmente repara el daño causado por el estrés oxidativo es deficiente.
En cáncer
En el cáncer , la inestabilidad del genoma puede ocurrir antes o como consecuencia de la transformación. [15] La inestabilidad del genoma puede referirse a la acumulación de copias adicionales de ADN o cromosomas , translocaciones cromosómicas , inversiones cromosómicas , deleciones cromosómicas , rupturas de una sola hebra en el ADN, rupturas de doble hebra en el ADN, la intercalación de sustancias extrañas en el ADN doble hélice, o cualquier cambio anormal en la estructura terciaria del ADN que pueda causar la pérdida de ADN o la expresión errónea de genes. Las situaciones de inestabilidad del genoma (así como aneuploidía) son comunes en las células cancerosas y se consideran un "sello distintivo" de estas células. La naturaleza impredecible de estos eventos también es uno de los principales contribuyentes a la heterogeneidad observada entre las células tumorales.
Actualmente se acepta que los tumores esporádicos (no familiares) se originan debido a la acumulación de varios errores genéticos. [16] Un cáncer promedio de mama o colon puede tener alrededor de 60 a 70 mutaciones que alteran las proteínas, de las cuales alrededor de 3 o 4 pueden ser mutaciones "conductoras" y las restantes pueden ser mutaciones "pasajeras" [17] Cualquier genética o La lesión epigenética aumentando la tasa de mutación tendrá como consecuencia un aumento en la adquisición de nuevas mutaciones, aumentando entonces la probabilidad de desarrollar un tumor. [18] Durante el proceso de tumorogénesis , se sabe que las células diploides adquieren mutaciones en genes responsables de mantener la integridad del genoma ( genes cuidadores ), así como en genes que controlan directamente la proliferación celular ( genes porteros ). [19] La inestabilidad genética puede originarse debido a deficiencias en la reparación del ADN, o debido a la pérdida o ganancia de cromosomas, o debido a reorganizaciones cromosómicas a gran escala. La pérdida de estabilidad genética favorecerá el desarrollo tumoral, porque favorece la generación de mutantes que pueden ser seleccionados por el medio. [20]
El microambiente tumoral tiene un efecto inhibidor sobre las vías de reparación del ADN que contribuyen a la inestabilidad genómica, lo que promueve la supervivencia, la proliferación y la transformación maligna del tumor. [21]
Baja frecuencia de mutaciones sin cáncer
Las regiones codificantes de proteínas del genoma humano, denominadas colectivamente exoma , constituyen solo el 1,5% del genoma total. [22] Como se señaló anteriormente, normalmente solo hay un promedio de 0,35 mutaciones en el exoma por generación (de padre a hijo) en los seres humanos. En todo el genoma (incluidas las regiones que no codifican proteínas), solo hay alrededor de 70 nuevas mutaciones por generación en humanos. [23] [24]
Causa de mutaciones en el cáncer.
La principal causa subyacente probable de las mutaciones en el cáncer es el daño del ADN. [ cita requerida ] Por ejemplo, en el caso del cáncer de pulmón, el daño del ADN es causado por agentes en el humo de tabaco genotóxico exógeno (por ejemplo, acroleína, formaldehído, acrilonitrilo, 1,3-butadieno, acetaldehído, óxido de etileno e isopreno). [25] El daño al ADN endógeno (causado metabólicamente) también es muy frecuente, y ocurre en promedio más de 60.000 veces al día en los genomas de las células humanas (ver daño al ADN (que ocurre naturalmente) ). Los daños causados externa y endógenamente pueden convertirse en mutaciones por síntesis de translesión inexacta o reparación de ADN inexacta (por ejemplo, por unión de extremos no homólogos ). Además, los daños en el ADN también pueden dar lugar a alteraciones epigenéticas durante la reparación del ADN. [26] [27] [28] Tanto las mutaciones como las alteraciones epigenéticas (epimutaciones) pueden contribuir a la progresión al cáncer .
Mutaciones muy frecuentes en cáncer
Como se señaló anteriormente, se producen aproximadamente 3 o 4 mutaciones conductoras y 60 mutaciones pasajeras en el exoma (región codificadora de proteínas) de un cáncer. [17] Sin embargo, se produce un número mucho mayor de mutaciones en las regiones del ADN que no codifican proteínas . El número medio de mutaciones en la secuencia de ADN en todo el genoma de una muestra de tejido de cáncer de mama es de unas 20.000. [29] En una muestra promedio de tejido de melanoma (donde los melanomas tienen una mayor frecuencia de mutación del exoma [17] ), el número total de mutaciones en la secuencia de ADN es de aproximadamente 80.000. [30]
Causa de alta frecuencia de mutaciones en el cáncer.
La alta frecuencia de mutaciones en el genoma total dentro de los cánceres sugiere que, a menudo, una alteración carcinogénica temprana puede ser una deficiencia en la reparación del ADN. Las tasas de mutación aumentan sustancialmente (a veces hasta 100 veces) en las células defectuosas en la reparación de errores de apareamiento del ADN [31] [32] o en la reparación del ADN recombinacional homólogo . [33] Además, los reordenamientos cromosómicos y la aneuploidía aumentan en humanos con defectos en el gen BLM de reparación del ADN . [34]
Una deficiencia en la reparación del ADN, en sí misma, puede permitir que se acumulen daños en el ADN, y la síntesis de translesiones propensa a errores más allá de algunos de esos daños puede dar lugar a mutaciones. Además, la reparación defectuosa de estos daños acumulados en el ADN puede dar lugar a alteraciones epigenéticas o epimutaciones . Si bien una mutación o epimutación en un gen de reparación del ADN, por sí misma, no conferiría una ventaja selectiva, tal defecto de reparación puede llevarse como pasajero en una célula cuando la célula adquiere una mutación / epimutación adicional que sí proporciona una ventaja proliferativa. Estas células, con ventajas proliferativas y uno o más defectos de reparación del ADN (que provocan una tasa de mutación muy alta), probablemente den lugar a las 20.000 a 80.000 mutaciones genómicas totales que se observan con frecuencia en los cánceres.
Deficiencia de reparación del ADN en el cáncer
En las células somáticas, las deficiencias en la reparación del ADN a veces surgen por mutaciones en los genes de reparación del ADN, pero con mucha más frecuencia se deben a reducciones epigenéticas en la expresión de los genes de reparación del ADN. Por tanto, en una secuencia de 113 cánceres colorrectales, solo cuatro tenían mutaciones somáticas sin sentido en el gen MGMT de reparación del ADN, mientras que la mayoría de estos cánceres tenían expresión de MGMT reducida debido a la metilación de la región promotora de MGMT. [35] Cinco informes, enumerados en el artículo Epigenética (ver sección " Epigenética de reparación del ADN en el cáncer") presentaron evidencia de que entre el 40% y el 90% de los cánceres colorrectales tienen una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT.
De manera similar, para 119 casos de cánceres colorrectales clasificados como deficientes en la reparación de desajustes y sin expresión del gen de reparación del ADN PMS2, Pms2 fue deficiente en 6 debido a mutaciones en el gen PMS2, mientras que en 103 casos la expresión de PMS2 fue deficiente porque su compañero de emparejamiento MLH1 fue reprimido debido a a la metilación del promotor (la proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [36] Los otros 10 casos de pérdida de expresión de PMS2 probablemente se debieron a la sobreexpresión epigenética del microARN, miR-155, que regula negativamente MLH1. [37]
En la epigenética del cáncer (consulte la sección Frecuencias de epimutaciones en los genes de reparación del ADN ), hay una lista parcial de deficiencias epigenéticas encontradas en los genes de reparación del ADN en cánceres esporádicos. Estos incluyen frecuencias de entre el 13% y el 100% de los defectos epigenéticos en los genes BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF, NEIL1 y ATM localizados en cánceres que incluyen mama, ovario, colorrectal y cabeza y cuello. . Se encontró que dos o tres deficiencias epigenéticas en la expresión de ERCC1, XPF y / o PMS2 ocurrían simultáneamente en la mayoría de los 49 cánceres de colon evaluados. [38] Algunas de estas deficiencias en la reparación del ADN pueden ser causadas por epimutaciones en microARN como se resume en la sección del artículo sobre MicroARN titulada miARN, reparación del ADN y cáncer .
Linfomas como consecuencia de la inestabilidad del genoma
Los cánceres suelen ser el resultado de la alteración de un represor tumoral o la desregulación de un oncogén. Saber que las células B experimentan roturas en el ADN durante el desarrollo puede dar una idea del genoma de los linfomas. Muchos tipos de linfoma son causados por translocación cromosómica, que puede surgir de roturas en el ADN, lo que lleva a una unión incorrecta. En el linfoma de Burkitt, c-myc , un oncogén que codifica un factor de transcripción, se transloca a una posición después del promotor del gen de inmunoglobulina, lo que conduce a una desregulación de la transcripción de c-myc. Dado que las inmunoglobulinas son esenciales para un linfocito y están altamente expresadas para aumentar la detección de antígenos, c-myc también se expresa altamente, lo que lleva a la transcripción de sus objetivos , que están involucrados en la proliferación celular. El linfoma de células del manto se caracteriza por la fusión de la ciclina D1 con el locus de inmunoglobulina. La ciclina D1 inhibe a Rb, un supresor de tumores, lo que conduce a la tumorigénesis. El linfoma folicular es el resultado de la translocación del promotor de inmunoglobulina al gen Bcl-2, lo que da lugar a niveles elevados de proteína Bcl-2, que inhibe la apoptosis. Las células B dañadas por el ADN ya no sufren apoptosis, lo que lleva a mutaciones adicionales que podrían afectar a los genes impulsores y provocar tumorigénesis. [39] La ubicación de la translocación en el oncogén comparte propiedades estructurales de las regiones diana de la AID , lo que sugiere que el oncogén era un objetivo potencial de la AID, lo que da lugar a una ruptura de doble hebra que se translocó al locus del gen de inmunoglobulina mediante la reparación del NHEJ . [40]
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