La catálisis por enlaces de hidrógeno es un tipo de organocatálisis que se basa en el uso de interacciones de enlaces de hidrógeno para acelerar y controlar las reacciones orgánicas . En los sistemas biológicos, el enlace de hidrógeno juega un papel clave en muchas reacciones enzimáticas, tanto en la orientación de las moléculas del sustrato como en la reducción de las barreras de reacción. [1] Sin embargo, los químicos solo recientemente han intentado aprovechar el poder del uso de enlaces de hidrógeno para realizar la catálisis, y el campo está relativamente poco desarrollado en comparación con la investigación en la catálisis ácida de Lewis . [2]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/82/Michaeltakemoto.png/550px-Michaeltakemoto.png)
Las cantidades catalíticas de donantes de enlaces de hidrógeno pueden promover reacciones a través de una variedad de mecanismos diferentes. Durante el curso de una reacción, se pueden usar enlaces de hidrógeno para estabilizar intermedios aniónicos y estados de transición . Alternativamente, algunos catalizadores pueden unirse a pequeños aniones, lo que permite la formación de cationes electrófilos reactivos. Los donantes más ácidos pueden actuar como ácidos generales o específicos, que activan los electrófilos por protonación. Un enfoque poderoso es la activación simultánea de ambos socios en una reacción, por ejemplo, nucleófilo y electrófilo, denominada "catálisis bifuncional". En todos los casos, la estrecha asociación de la molécula de catalizador con el sustrato también hace que la catálisis por enlace de hidrógeno sea un método poderoso para inducir enantioselectividad .
Los catalizadores de enlace de hidrógeno son a menudo sencillos de fabricar, relativamente robustos y pueden sintetizarse con alta pureza enantiomérica. Se están descubriendo nuevas reacciones catalizadas por donantes de enlaces de hidrógeno a un ritmo cada vez mayor, incluidas variantes asimétricas de reacciones orgánicas comunes útiles para la síntesis, como adiciones aldólicas , cicloadiciones de Diels-Alder y reacciones de Mannich . [3]
Sin embargo, hay varios desafíos que deben superarse antes de que la catálisis por enlaces de hidrógeno pueda alcanzar su máximo potencial en términos de utilidad sintética. Las reacciones actuales conocidas son muy específicas del sustrato y generalmente exhiben una baja velocidad de aceleración y renovación, por lo que requieren una alta carga de catalizador. Los catalizadores a menudo se descubren y optimizan mediante prueba y error, y los químicos tienen un conocimiento deficiente de la relación entre la estructura del catalizador y la reactividad. Además, el campo adolece de una falta de comprensión mecanicista general, que ha sido superada en gran medida por el descubrimiento de nuevas reacciones. Con estudios más detallados de estructura y mecanismo en el futuro, la catálisis por enlaces de hidrógeno tiene un gran potencial para permitir reacciones nuevas, eficientes y selectivas y aplicaciones prometedoras en síntesis asimétrica.
Estrategias catalíticas
Estabilización de intermedios tetraédricos
Muchas reacciones orgánicas útiles implican la formación de intermedios tetraédricos a través del ataque nucleofílico de grupos funcionales tales como aldehídos , amidas o iminas . En estos casos, la catálisis con donantes de enlaces de hidrógeno es una estrategia atractiva ya que los intermedios tetraédricos aniónicos son mejores aceptores de enlaces de hidrógeno que el compuesto de partida. Esto significa que, en relación con el complejo catalizador-sustrato inicial, el estado de transición, que lleva más carga negativa, está estabilizado.
![Tetrahedral stabilization.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/91/Tetrahedral_stabilization.png/550px-Tetrahedral_stabilization.png)
Por ejemplo, en una reacción de sustitución de acilo típica, el compuesto de carbonilo de partida se coordina con el catalizador a través de uno, dos o posiblemente más enlaces de hidrógeno. Durante el ataque del nucleófilo, la carga negativa se acumula en el oxígeno hasta que se alcanza el intermedio tetraédrico. Por lo tanto, el oxígeno formalmente negativo participa en un enlace de hidrógeno mucho más fuerte que el oxígeno del carbonilo inicial debido a su mayor carga negativa. Energéticamente, esto tiene el efecto de disminuir el estado intermedio y de transición , acelerando así la reacción.
Este modo de catálisis se encuentra en los sitios activos de muchas enzimas , como las serina proteasas . [4] En este ejemplo, el carbonilo de amida se coordina con dos donantes de N – H. Estos sitios de coordinación múltiple diseñados para promover reacciones de carbonilo en biología se denominan " agujeros de oxianión ". La liberación de nucleófilos de serina forma un intermedio tetraédrico, que se estabiliza mediante el aumento de los enlaces de hidrógeno al agujero del oxianión.
![Serine protease oxyanion hole.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/f/ff/Serine_protease_oxyanion_hole.png/250px-Serine_protease_oxyanion_hole.png)
Muchos catalizadores sintéticos han podido emplear con éxito esta estrategia para activar una variedad de electrófilos. Usando un catalizador BINOL quiral , por ejemplo, la reacción de Morita-Baylis-Hillman que implica la adición de enonas a aldehídos se puede efectuar con alta enantioselectividad. [5] El nucleófilo es una especie de tipo enolato generada a partir de la adición conjugada de PEt 3 a la enona, y se agrega enantioselectivamente al aldehído coordinado con el catalizador.
![BINOL catalysis.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/a5/BINOL_catalysis.png/650px-BINOL_catalysis.png)
Además de los carbonilos, se pueden utilizar con éxito otros electrófilos como las iminas. Por ejemplo, utilizando un catalizador de tiourea quiral simple, la reacción asimétrica de Mannich de iminas aromáticas con acetales de sililceteno puede catalizarse con un ee elevado en una conversión casi cuantitativa. [6] El mecanismo de esta reacción no está completamente resuelto y la reacción es muy específica del sustrato, solo efectiva en ciertos electrófilos aromáticos.
![Imine SKA addition.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/a9/Imine_SKA_addition.png/650px-Imine_SKA_addition.png)
El alcance de este modo de activación es inmenso, con constantes nuevos informes de diferentes combinaciones de electrófilos, nucleófilos y estructuras catalizadoras. Además, reacciones análogas en las que intervienen intermediarios oxianiónicos como la adición de enolato a compuestos nitrosos [7] o la apertura de epóxidos [8] también se han catalizado con éxito con esta estrategia.
![Biphenol catalyzed aminolysis.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/9e/Biphenol_catalyzed_aminolysis.png/350px-Biphenol_catalyzed_aminolysis.png)
Sin embargo, a pesar del número de reacciones diferentes conocidas, la comprensión general del modo de catálisis es limitada y casi todas las reacciones descubiertas son extremadamente específicas de sustrato.
Estabilización de fragmentos aniónicos.
Otra estrategia que se ha explorado es la estabilización de reacciones que desarrollan cargas negativas parciales en el estado de transición. Los ejemplos de aplicaciones exitosas son las reacciones más comúnmente que se aproximan a la naturaleza concertada y pericíclica. Durante el curso de la reacción, un fragmento desarrolla un carácter negativo parcial y el estado de transición puede estabilizarse aceptando enlaces de hidrógeno.
Un ejemplo demostrativo es la catálisis de las transposiciones de Claisen de alilviniléteres sustituidos con éster informada por el grupo de investigación de Jacobsen. [9] Se descubrió que un catalizador de guanidinio quiral promueve con éxito la reacción cerca de la temperatura ambiente con alta enantioselectividad. Durante el estado de transición, el fragmento coordinado con el catalizador de amidinio desarrolla un carácter aniónico parcial debido a la electronegatividad del oxígeno y del grupo éster captador de electrones. Esto aumenta la fuerza de los enlaces de hidrógeno y reduce la energía del estado de transición, acelerando así la reacción.
![Guanidinium claisen.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/65/Guanidinium_claisen.png/600px-Guanidinium_claisen.png)
De manera similar, la carga negativa puede desarrollarse en reacciones de cicloadición como la reacción de Diels-Alder , cuando los socios están apropiadamente sustituidos. Como ejemplo representativo, Rawal y colaboradores desarrollaron un catalizador quiral basado en α, α, α, α-tetraaril-1,3-dioxolano-4,5-dimetanol ( TADDOL ) que podría catalizar reacciones de Diels-Alder. En el siguiente ejemplo, se cree que la reacción con un dieno muy rico en electrones y un dienófilo pobre en electrones desarrolla una carga negativa significativa en el fragmento enal, y el estado de transición se estabiliza mediante el aumento de los enlaces de hidrógeno al TADDOL (Ar = 1 -naftilo). [10]
![TaddolHDA.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/76/TaddolHDA.png/500px-TaddolHDA.png)
Unión de aniones
Los catalizadores de enlaces de hidrógeno también pueden acelerar las reacciones al ayudar en la formación de especies electrofílicas mediante la abstracción y / o coordinación de un anión como un haluro. Los catalizadores de urea y tiourea son los donantes más comunes en la catálisis de unión a aniones, y su capacidad para unir haluros y otros aniones ha sido bien establecida en la bibliografía. [11] El uso de catalizadores de unión de aniones quirales puede crear un par iónico asimétrico e inducir una estereoselectividad notable.
Una de las primeras reacciones que se propone proceder a través de la catálisis de unión a aniones es la ciclación tipo Pictet-Spengler de hidroxilactamas con TMSCl bajo catálisis de tiourea. [12] En el mecanismo propuesto, después de la sustitución inicial del grupo hidroxilo con cloruro, se forma el par de iones clave. El ion iminio activado está estrechamente asociado con el cloruro quiral unido a tiourea, y la ciclación intramolecular procede con alta estereoselectividad.
![Anionbinding.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/e/e3/Anionbinding.png/650px-Anionbinding.png)
Los pares de iones asimétricos también pueden ser atacados en reacciones intermoleculares. En un ejemplo interesante, la adición asimétrica de nucleófilos de enolsilano a iones de oxocarbenio puede efectuarse formando catalíticamente el oxocarbenio a través de la unión de aniones. [13] A partir de un acetal, el cloroéter se genera con tricloruro de boro y se hace reaccionar con el enol silano y el catalizador. El mecanismo de formación del complejo oxocarbenio-tiourea-cloruro no está completamente resuelto. Se cree que en las condiciones de reacción, el cloroéter puede epimerizar y la tiourea puede unirse estereoselectivamente al cloruro para formar un par de iones estrechamente asociado. Este par iónico asimétrico es luego atacado por el silano para generar un producto alquilado.
![Oxocarbenium.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/02/Oxocarbenium.png/650px-Oxocarbenium.png)
Un ejemplo notable del mecanismo de unión de aniones es la hidrocianación de iminas catalizada por el catalizador de amido-tiourea de Jacobsen representado en el diagrama siguiente. Esta reacción es también una de las más estudiadas a través de experimentos computacionales, espectroscópicos, de etiquetado y cinéticos. [14] Si bien se consideró la adición directa de cianuro a una imina unida al catalizador, se calculó que un mecanismo alternativo que implicaba la formación de un par iónico iminio-cianuro controlado por el catalizador tenía una barrera menor en 20 kcal / mol. El mecanismo propuesto más probable comienza con la unión del catalizador a HNC, que existe en equilibrio con HCN . Este complejo luego protona una molécula de imina, formando un par iónico iminio-cianuro con el catalizador que se une y estabiliza el anión cianuro. Se cree que el iminio también interactúa con el carbonilo de amida en la molécula del catalizador (ver catálisis bifuncional a continuación). El anión de cianuro unido luego gira y ataca al iminio a través del carbono. Los investigadores concluyen que aunque la unión de imina-urea se observó mediante espectroscopía y fue apoyada por experimentos cinéticos tempranos, la unión de imina está fuera de ciclo y toda la evidencia apunta hacia este mecanismo que involucra al cianuro unido a tiourea.
![Hydrocyanation1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/02/Hydrocyanation1.png/650px-Hydrocyanation1.png)
Protonación
A menudo es difícil distinguir entre catálisis por enlaces de hidrógeno y catálisis ácida general . [3] Los donantes de enlaces de hidrógeno pueden tener una acidez variable, desde ácidos de Brønsted suaves a esencialmente fuertes, como los ácidos fosfóricos. Observar el grado de transferencia de protones en el transcurso de la reacción es un desafío y no se ha investigado a fondo en la mayoría de las reacciones. Sin embargo, los catalizadores ácidos fuertes a menudo se agrupan con catalizadores de enlaces de hidrógeno, ya que representan un extremo en este continuo y sus comportamientos catalíticos comparten similitudes. El mecanismo de activación de estas reacciones implica la protonación inicial de la pareja electrofílica. Esto tiene el efecto de hacer que el sustrato sea más electrófilo y crear un par de iones, a través del cual es posible transferir información estereoquímica.
![Teradamannich.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/60/Teradamannich.png/550px-Teradamannich.png)
La catálisis asimétrica que implica una protonación casi completa del sustrato ha sido eficaz en las reacciones de Mannich de aldiminas aromáticas con nucleófilos de carbono. [15] Además, también se han informado reacciones aza -Friedel-Crafts de furanos , amidoalquilaciones de compuestos de diazocarbonilo , hidrofosfonilación asimétrica de aldiminas e hidrogenaciones por transferencia . [3] Los ácidos quirales de Brønsted a menudo se preparan fácilmente a partir de alcoholes quirales como los BINOL, y muchos ya están presentes en la literatura debido a su utilidad establecida en la investigación del reconocimiento molecular. [dieciséis]
Estrategias multifuncionales
Una de las principales ventajas de la catálisis por enlaces de hidrógeno es la capacidad de construir catalizadores que participan en múltiples interacciones no covalentes para promover la reacción. Además de utilizar donantes de enlaces de hidrógeno para activar o estabilizar un centro reactivo durante la reacción, es posible introducir otros grupos funcionales, como bases de Lewis , arenos o sitios de adición de enlaces de hidrógeno para dar estabilización adicional o influir en los demás. socio reactivo.
Por ejemplo, la enzima natural corismato mutasa , que cataliza la transposición de Claisen del corismato, presenta muchas otras interacciones además de los enlaces de hidrógeno involucrados en la estabilización del fragmento similar al enolato, que es un ejemplo de la estrategia de estabilización de fragmentos aniónicos discutida anteriormente. [17] Una interacción clave es la estabilización del otro fragmento de alilo catiónico a través de una interacción catión-pi en el estado de transición. El uso de muchos enlaces de hidrógeno adicionales tiene varios propósitos putativos. La estabilización de múltiples enlaces de hidrógeno a la enzima ayuda a superar el costo entrópico de la unión. Además, las interacciones ayudan a mantener el sustrato en una conformación reactiva, y la reacción catalizada por enzimas tiene una entropía de activación cercana a cero, mientras que los reordenamientos típicos de Claisen en solución tienen entropías de activación muy negativas.
![Chorismate rearrangement.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/88/Chorismate_rearrangement.png/700px-Chorismate_rearrangement.png)
El uso de interacciones catión-pi también se ha implementado con éxito en reacciones con catalizadores sintéticos. Puede usarse una combinación de estrategias de unión de aniones y catión-pi para efectuar policiclizaciones catiónicas enantioselectivas. [18] En el estado de transición, se propone que el grupo tiourea se una al cloruro, mientras que el sistema aromático estabiliza el catión polieno asociado. En apoyo de esto, el aumento del tamaño del anillo aromático conduce a mejoras tanto en el rendimiento como en la estereoselectividad. La enantioselectividad se correlaciona bien tanto con la polarizabilidad como con el momento cuadrupolo del grupo arilo.
![Cationpicatalysis.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/78/Cationpicatalysis.png/550px-Cationpicatalysis.png)
Dado que un número tan grande de catalizadores y reacciones implican la unión a electrófilos para estabilizar el estado de transición, muchos catalizadores bifuncionales también presentan un sitio aceptor de enlace de hidrógeno básico de Lewis. Como ejemplo representativo, Deng y colaboradores han desarrollado un catalizador de tiourea-amina capaz de promover reacciones de Michael estereoselectivas. [19] En el estado de transición propuesto, uno de los donantes de tiourea N – H está coordinado con el aceptor de Michael y estabilizará la acumulación de carga negativa. El par solitario de nitrógeno básico actúa como un aceptor de enlaces de hidrógeno para coordinar el nucleófilo, pero en el estado de transición actúa como una base general para promover la adición de enolato nucleófilo.
![DengMichael.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/d7/DengMichael.png/550px-DengMichael.png)
Este motivo de involucrar a los socios nucleófilos y electrófilos en una reacción y estabilizarlos en el estado de transición es muy común en la catálisis bifuncional y se pueden encontrar muchos más ejemplos en el artículo sobre organocatálisis de tiourea .
Una estrategia relativamente nueva de usar oligopéptidos sintéticos para realizar la catálisis ha producido muchos ejemplos exitosos de métodos catalíticos. [20] Los péptidos presentan múltiples sitios potenciales para el enlace de hidrógeno y generalmente no se comprende cómo estos se involucran en el sustrato o cómo promueven la reacción. Los péptidos tienen la ventaja de ser extremadamente modulares y, a menudo, estos catalizadores se seleccionan en grandes conjuntos. Se han descubierto reacciones altamente enantioselectivas de esta manera, como la reacción aldólica que se muestra a continuación.
![Oligopeptide catalyzed aldol.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/b/b7/Oligopeptide_catalyzed_aldol.png/550px-Oligopeptide_catalyzed_aldol.png)
Otras transformaciones catalizadas con éxito por péptidos sintéticos incluyen hidrocianación, acilación, adiciones conjugadas, acoplamientos aldehído-imina, reacción aldólica y bromación. Aunque la naturaleza de los estados de transición no está clara, en muchos ejemplos, pequeños cambios en la estructura del catalizador tienen efectos dramáticos sobre la reactividad. Se plantea la hipótesis de que un gran número de enlaces de hidrógeno tanto dentro del péptido como entre el catalizador y el sustrato deben cooperar para cumplir con los requisitos geométricos para una catálisis exitosa. Más allá de esto, la comprensión del diseño y el mecanismo del catalizador aún no ha progresado más allá de requerir la prueba de bibliotecas de péptidos.
Diseño de catalizador
Estructuras privilegiadas
Los tipos de donantes de enlaces de hidrógeno utilizados en la catálisis varían ampliamente de una reacción a otra, incluso entre estrategias catalíticas similares. Si bien los sistemas específicos a menudo se estudian y optimizan ampliamente, se carece enormemente de una comprensión general del donante óptimo para una reacción o de la relación entre la estructura del catalizador y la reactividad. Todavía no es práctico diseñar estructuras racionalmente para promover una reacción deseada con la selectividad deseada. Sin embargo, la catálisis por enlaces de hidrógeno contemporánea se centra principalmente en unos pocos tipos de sistemas que experimentalmente parecen ser efectivos en una variedad de situaciones. [21] Se denominan "estructuras privilegiadas". Sin embargo, vale la pena señalar que otros andamios y motivos estructurales también han mostrado resultados prometedores, como los donantes de enlaces de hidrógeno coordinados por metales. [22]
![Privileged donors.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/1/1a/Privileged_donors.png/400px-Privileged_donors.png)
- Las ureas y tioureas son, con mucho, las estructuras más comunes y pueden estabilizar una variedad de intermedios cargados negativamente, así como participar en la catálisis de unión a aniones. La catálisis bifuncional de urea y tiourea son abundantes en la bibliografía.
- Los iones guanidinio y amidinio son parientes estructurales de ureas y tioureas y pueden catalizar reacciones similares pero, en virtud de su carga positiva, son donantes más fuertes y mucho más ácidos. Se cree que el mecanismo de catálisis de guanidinio y amidinio a menudo implica la protonación parcial del sustrato.
- Se cree que los catalizadores de diol se acoplan al sustrato con un solo enlace de hidrógeno, y el otro hidroxilo participa en un enlace de hidrógeno interno. Estos son algunos de los primeros catalizadores de enlaces de hidrógeno investigados. Se utilizan con mayor frecuencia para estabilizar cargas aniónicas parciales en estados de transición, por ejemplo, coordinando a dienófilos de aldehído en reacciones hetero-Diels-Alder.
- Los catalizadores de ácido fosfórico son los catalizadores ácidos fuertes más comunes y funcionan mediante la formación de pares de iones quirales con sustratos básicos como las iminas.
Ajuste del catalizador
En general, la acidez de los sitios donantes se correlaciona bien con la fuerza del donante. Por ejemplo, es una estrategia común agregar sustituyentes arilo captores de electrones en un catalizador de tiourea, lo que puede aumentar su acidez y, por lo tanto, la fuerza de sus enlaces de hidrógeno. Sin embargo, todavía no está claro cómo la fuerza del donante se correlaciona con la reactividad deseada. Es importante destacar que los catalizadores más ácidos no son necesariamente más eficaces. Por ejemplo, las ureas son menos ácidas que las tioureas en aproximadamente 6 unidades de pKa, pero en general no es cierto que las ureas sean significativamente peores como reacciones catalizadoras. [23]
Además, el efecto de la variación de sustituyentes sobre el catalizador rara vez se comprende bien. Pequeños cambios de sustituyentes pueden cambiar completamente la reactividad o la selectividad. Un ejemplo de esto fue en los estudios de optimización de un catalizador de reacción Strecker bifuncional, uno de los primeros catalizadores de tiourea bien estudiados. [24] Específicamente, al variar el sustituyente X en el sustituyente salicilaldimina, se encontró que los sustituyentes típicos receptores o donantes de electrones tenían poco efecto sobre la velocidad, pero los sustituyentes éster como el acetato o el pivaloato parecían causar una notable aceleración de la velocidad. Esta observación es difícil de racionalizar dado que el grupo X está lejos del centro reactivo durante el curso de la reacción y la electrónica no parece ser la causa. En general, a pesar de la relativa facilidad de sintonización electrónica con catalizadores orgánicos, los químicos aún no han alcanzado una comprensión útil de estas modificaciones.
![Substituenteff.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/45/Substituenteff.png/550px-Substituenteff.png)
Aplicaciones sintéticas
Síntesis de productos naturales
Hasta la fecha, ha habido pocos ejemplos de catálisis por enlaces de hidrógeno en la síntesis de productos naturales a pesar del gran número de reacciones que se están descubriendo. Generalmente, con una alta carga de catalizador requerida y, a menudo, una especificidad de sustrato extrema, la catálisis por enlace de hidrógeno aún no se ha desarrollado lo suficiente como para proporcionar reacciones generales útiles que representen una mejora significativa sobre los métodos tradicionales. En los ejemplos publicados, la catálisis por enlaces de hidrógeno se usa principalmente en las etapas iniciales para acceder rápidamente a los intermedios tempranos con alto enriquecimiento enantiomérico.
En la síntesis de Jacobsen de (+) - yohimbina, [25] un alcaloide indol, una reacción enantioselectiva temprana de Pictet-Spengler usando un catalizador de tiourea sustituida con pirrol produjo cantidades de producto a escala de gramos con 94% ee y 81% de rendimiento. El resto de la síntesis fue breve, utilizando una aminación reductora y una reacción intramolecular de Diels-Alder.
![Jacobsenyohimbine.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/f/fe/Jacobsenyohimbine.png/550px-Jacobsenyohimbine.png)
En 2008, Takemoto reveló una síntesis concisa de (-) - epibatidina que se basaba en una cascada de Michael, catalizada por un catalizador bifuncional. [26] Después de la adición asimétrica inicial de Michael al β-nitroestireno , la adición intramolecular de Michael proporciona el producto cetoéster cíclico en 75% ee. Las manipulaciones estándar de grupos funcionales y una ciclación intramolecular producen el producto natural.
![EpibatidineTakemoto.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/28/EpibatidineTakemoto.png/650px-EpibatidineTakemoto.png)
Síntesis escalable de bloques de construcción
Aparte de la síntesis total, una aplicación potencialmente útil de la catálisis por enlace de hidrógeno es la síntesis en masa de moléculas pequeñas quirales de difícil acceso. Un ejemplo notable es la síntesis de Strecker a escala de gramos de aminoácidos no naturales utilizando catálisis de tiourea, publicada en la revista Nature en 2009. [27] El catalizador, ya sea unido a polímero u homogéneo, se deriva de terc-leucina natural y puede catalizar ( 4% en moles de carga de catalizador) la formación del producto Strecker a partir de benzhidril aminas y HCN acuoso. La hidrólisis del nitrilo y las desprotecciones producen terc-leucina pura y no natural con un rendimiento total del 84% y un ee del 99%.
![Streckersyn.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c5/Streckersyn.png/650px-Streckersyn.png)
Desafíos y metas futuras
A pesar del amplio interés en la organocatálisis y el gran número de nuevos sistemas catalíticos que se están descubriendo continuamente, el progreso en la comprensión del diseño de mecanismos y catalizadores en el campo de la catálisis por enlaces de hidrógeno es extremadamente limitado. En comparación con un campo más desarrollado como las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio , la catálisis por enlace de hidrógeno presenta muchos desafíos que aún no se han abordado con éxito.
- Rotación : mientras que las reacciones catalizadas por paladio a menudo pueden ser efectivas con una carga de catalizador de menos del 0,1% en moles, los catalizadores con enlaces de hidrógeno a menudo se agregan en más del 10% en moles. La aceleración deficiente es una tendencia general que deberá superarse para que la catálisis por enlace de hidrógeno sea una estrategia sintética práctica.
- Mecanismo : en el futuro, se requerirá una mayor investigación de los pasos precisos involucrados en el mecanismo de la catálisis por enlace de hidrógeno que permitirá a los químicos diseñar racionalmente estrategias catalíticas para transformaciones más complejas o más útiles. A modo de comparación, los pasos básicos del acoplamiento cruzado catalizado por paladio se han estudiado de forma sistemática y exhaustiva durante las últimas décadas y han dado lugar a avances espectaculares en los principios de diseño de reacción, control y alcance catalítico. Por ejemplo, una mejor comprensión de la adición oxidativa ha llevado a que los cloruros de arilo se conviertan en socios de acoplamiento prácticos, mientras que una mejor comprensión de la eliminación reductiva ha llevado al desarrollo de nuevas reacciones que involucran centros sp 3 . Conociendo estos pasos catalíticos fundamentales, la capacidad de planificar racionalmente nuevas reacciones y cascadas ha sido de gran utilidad en el campo de la síntesis total. Por el contrario, carecemos de una comprensión mecanicista general y sistemática de los pasos de la catálisis por enlaces de hidrógeno y cómo influir en ellos. Los estudios mecanicistas detallados hasta ahora se han limitado a sistemas individuales, y sus hallazgos no han tenido un uso predictivo demostrable.
- Catalizador : un desafío relacionado es la investigación de cómo los cambios en el catalizador, estructural, conformacional y electrónico pueden usarse para influir racionalmente en la reacción. El objetivo sería comprender completamente cómo utilizar múltiples interacciones cooperativas para acelerar mejor una reacción e impartir selectividad. Idealmente, el diseño racional de catalizadores eventualmente reemplazará la selección de familias de catalizadores y la elección de los componentes básicos será más sistemática.
- Alcance : si bien se descubren constantemente nuevas reacciones, la mayoría de las reacciones tienen un alcance de sustrato extremadamente estrecho y, a menudo, no se comprende la razón de ese alcance tan estrecho. En el campo de la catálisis de paladio, después de que se establecieron las bases de la comprensión mecanicista, el alcance de las reacciones experimentó un rápido crecimiento. El conocimiento de los factores que afectaron cada paso de la catálisis permitió a los químicos visualizar y perseguir nuevas reacciones de alta utilidad sintética, como las reacciones de activación del enlace CH. En el campo de la catálisis por enlace de hidrógeno, los químicos aún no han alcanzado una etapa en la que se puedan identificar de manera fácil y sistemática nuevos tipos de reactividad. En este punto, el descubrimiento de la reacción es útil, pero se requiere un estudio mecanicista más detallado para realizar todo el potencial de la catálisis por enlace de hidrógeno.
Ver también
- Organocatálisis
- Organocatálisis de tiourea
- Enlace de hidrógeno
Otras lecturas
- Catálisis de enlace de hidrógeno. Presentación de la reunión del grupo Evans por Peter H. Fuller. Enlace
- Catálisis asimétrica de enlaces de hidrógeno. Presentación de la reunión del grupo MacMillan a cargo de Anthony Mastracchio. Enlace
- Enlace de hidrógeno en catálisis asimétrica. Presentación de la reunión del Grupo Leighton a cargo de Uttam Tambar. Enlace
- Catálisis asimétrica por donantes de enlaces de hidrógeno quirales. Presentación de la reunión del grupo Wipf por Zhenglai Fang Link
- Organocatálisis enantioselectiva. Ed. Peter I. Dalko, Wiley-VCH: Weinheim, 2007.
Referencias
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