La discinesia inducida por levodopa ( LID ) es una forma de discinesia asociada con la levodopa (l-DOPA), que se usa para tratar la enfermedad de Parkinson . A menudo implica movimientos hipercinéticos, que incluyen corea , distonía y atetosis . [1]
Discinesia inducida por levodopa | |
---|---|
Especialidad | Neurología |
En el contexto de la enfermedad de Parkinson (EP), la discinesia suele ser el resultado de una terapia con dopamina a largo plazo . Estas fluctuaciones motoras ocurren hasta en un 80% de los pacientes con EP después de 5 a 10 años de tratamiento con l-DOPA, [2] y el porcentaje de pacientes afectados aumenta con el tiempo. [3] Según la relación con la dosis de levodopa, la discinesia ocurre con mayor frecuencia en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de l-DOPA y, por lo tanto, se denomina discinesia de dosis máxima.(PDD). A medida que los pacientes avanzan, pueden presentar síntomas de discinesia difásica (DD), que se produce cuando la concentración del fármaco aumenta o disminuye. Si la discinesia se vuelve demasiado grave o deteriora la calidad de vida del paciente, puede ser necesaria una reducción de la l-Dopa, sin embargo, esto puede ir acompañado de un empeoramiento del rendimiento motor. Por lo tanto, una vez establecida, la LID es difícil de tratar. [4] Entre los tratamientos farmacológicos, el antagonista del N- metil- D- aspartato (NMDA), (un receptor de glutamato ), amantadina , ha demostrado ser clínicamente eficaz en un pequeño número de ensayos controlados aleatorios controlados con placebo, mientras que muchos otros solo han se muestra prometedor en modelos animales. [5] [6] Los intentos de moderar la discinesia mediante el uso de otros tratamientos como la bromocriptina (Parlodel), un agonista de la dopamina , parecen ser ineficaces. [7] Para evitar la discinesia, los pacientes con la forma de inicio joven de la enfermedad o la enfermedad de Parkinson de inicio joven (YOPD) a menudo dudan en comenzar la terapia con l-DOPA hasta que sea absolutamente necesario por temor a sufrir discinesia severa más adelante. [ cita requerida ] Las alternativas incluyen el uso de agonistas de DA (es decir, ropinirol o pramipexol) en lugar del tratamiento temprano con l-DOPA que retrasa el uso de l-DOPA. Además, una revisión [8] muestra que los profármacos de l-DOPA altamente solubles pueden ser efectivos para evitar los cambios de concentración sanguínea in vivo que potencialmente conducen a fluctuaciones motoras y discinesia.
Mecanismo
Durante mucho tiempo se ha pensado que la discinesia inducida por levodopa surge a través de alteraciones patológicas en la transducción de señales presinápticas y postsinápticas en la vía nigroestriatal ( estriado dorsal ). [9] Se cree que la etapa de la enfermedad, la dosis de l-DOPA, la frecuencia del tratamiento con l-DOPA y la juventud del paciente al inicio de los síntomas; contribuye a la gravedad de los movimientos involuntarios asociados con LID. [4]
En experimentos que emplean registros electrofisiológicos en tiempo real en animales despiertos y activos, se ha demostrado que los LID están fuertemente asociados con oscilaciones gamma corticales con sobreexpresión de Δc-fos acompañante, supuestamente debido a una desregulación de la señalización de dopamina en el circuito de los ganglios cortico-basales. Esto se concluyó en parte por la reducción de la tinción de tirosina hidroxilasa (TH) en la corteza y el hecho de que un antagonista del receptor de dopamina 1 , administrado exclusivamente a la corteza, alivió la discinesia en su momento pico. [10]
La sobreexpresión de ΔFosB en el cuerpo estriado dorsal (vía de la dopamina nigroestriatal) a través de vectores virales genera discinesia inducida por levodopa en modelos animales de la enfermedad de Parkinson . [11] [12] El ΔFosB del estriado dorsal se sobreexpresa en roedores y primates con discinesias; [12] además, los estudios post mortem de individuos con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa también han observado una sobreexpresión de ΔFosB estriatal dorsal similar. [12]
Tratamiento
Se ha demostrado que el levetiracetam , un fármaco antiepiléptico que ha demostrado reducir la gravedad de las discinesias inducidas por levodopa, reduce de forma dosis-dependiente la inducción de la expresión de ΔFosB del estriado dorsal en ratas cuando se coadministra con levodopa. Aunque se desconoce el mecanismo de transducción de señales involucrado en este efecto. [12]
También se ha demostrado que la nicotina (administrada mediante parches adhesivos dérmicos) mejora la discinesia inducida por levodopa y otros síntomas de la EP. [13] [14]
Los pacientes con discinesia prominente resultante de dosis altas de medicamentos antiparkinsonianos pueden beneficiarse de la estimulación cerebral profunda (DBS), que puede beneficiar al paciente de dos maneras: 1) DBS teóricamente permite una reducción en la dosis de l-DOPA del 50-60% (abordando el causa subyacente); 2) Se ha demostrado que el tratamiento con DBS en sí mismo (en el núcleo subtalámico o globo pálido ) reduce la discinesia. [15]
Mavoglurant también está siendo estudiado actualmente por Novartis para el tratamiento de esta enfermedad. El 24 de agosto de 2017, la FDA aprobó un medicamento para tratar la discinesia inducida por levodopa en pacientes con Parkinson. La droga, Gocovri, es amantadina fabricada por Adamas Pharmaceuticals. Es el primer tratamiento aprobado por la FDA para esta afección. [dieciséis]
Referencias
- ^ Gerlach, Manfred; Peter Riederer; Dieter Scheller (diciembre de 2011). "Mecanismos subyacentes y manejo médico de las complicaciones motoras asociadas a L-Dope". Revista de transmisión neuronal . 118 (12): 1659–1660. doi : 10.1007 / s00702-011-0728-0 . PMID 22075781 .
- ^ Ahlskog JE, Muenter MD (2001). "Frecuencia de discinesias relacionadas con levodopa y fluctuaciones motoras según lo estimado a partir de la literatura acumulada". Mov Disord . 16 (3): 448–458. doi : 10.1002 / mds.1090 .
- ^ Obeso JA; et al. (2000). "La evolución y origen de las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson". Neurología . 55 (S4): S13 – S20. PMID 11147505 .
- ^ a b Thanvi, Bhomraj; Nelson Lo; Tom Robinson (2007). "Discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson: características clínicas, patogénesis, prevención y tratamiento" . Revista Médica de Postgrado . 83 (980): 384–388. doi : 10.1136 / pgmj.2006.054759 . PMC 2600052 . PMID 17551069 .
- ^ Rascol, Olivier; Goetz C .; Koller W .; Poewe W .; Sampaio C. (mayo de 2002). "Intervenciones de tratamiento para la enfermedad de Parkinson: una evaluación basada en la evidencia". The Lancet . 359 (9317): 1589–1598. doi : 10.1016 / S0140-6736 (02) 08520-3 . PMID 12047983 .
- ^ Wolf, Elisabeth; Seppi, K .; Katzenschlager, R .; Hochschorner, G .; Ransmayr, G .; Schwinenschuh, P .; Ott, E .; Kloiber, I .; Haubenberger, D .; Auff, E .; Poewe, W. (2010). "Eficacia antidiscinética a largo plazo de la amantadina en la enfermedad de Parkinson". Trastornos del movimiento . 25 (10): 1357-1363. doi : 10.1002 / mds.23034 . PMID 20198649 .
- ^ van Hilten J; Ramaker C; Stowe R; Nj Ives (2007). "Bromocriptina / levodopa combinada versus levodopa sola para la enfermedad de Parkinson temprana". Cochrane Database Syst Rev . 4 (4): CD003634. doi : 10.1002 / 14651858.cd003634.pub2 . PMID 17943795 .
- ^ Stocchi F, Marconi S (2010). "Factores asociados con fluctuaciones motoras y discinesia en la enfermedad de Parkinson: papel potencial de una nueva formulación de melevodopa más carbidopa (Sirio)". Clin Neuropharmacol . 33 (4): 198-203. doi : 10.1097 / WNF.0b013e3181de8924 . PMID 20414107 .
- ^ Cenci MA (2014). "Mecanismos presinápticos de la discinesia inducida por l-DOPA: los hallazgos, el debate y las implicaciones terapéuticas" . Front Neurol . 5 : 242. doi : 10.3389 / fneur.2014.00242 . PMC 4266027 . PMID 25566170 .
El precursor de la dopamina (DA) l-DOPA ha sido el tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson (EP) durante más de 40 años. La respuesta a este tratamiento cambia con la progresión de la enfermedad y la mayoría de los pacientes desarrollan discinesias (movimientos involuntarios anormales) y fluctuaciones motoras a los pocos años de la terapia con l-DOPA. Existe un amplio consenso de que estas complicaciones motoras dependen de alteraciones presinápticas y postsinápticas de la transmisión de DA nigroestriatal.
- ^ Halje, P; Tamtè, M; Richter, U; Mohammed, M; Cenci, MA; Petersson, P (21 de noviembre de 2012). "La discinesia inducida por levodopa está fuertemente asociada con oscilaciones corticales resonantes" (PDF) . La Revista de Neurociencia . 32 (47): 16541–51. doi : 10.1523 / jneurosci.3047-12.2012 . PMC 6621755 . PMID 23175810 .
- ^ Cao X, Yasuda T, Uthayathas S, Watts RL, Mouradian MM, Mochizuki H, Papa SM (mayo de 2010). "La sobreexpresión estriatal de DeltaFosB reproduce movimientos involuntarios crónicos inducidos por levodopa" . J. Neurosci . 30 (21): 7335–7343. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0252-10.2010 . PMC 2888489 . PMID 20505100 .
- ^ a b c d Du H, Nie S, Chen G, Ma K, Xu Y, Zhang Z, Papa SM, Cao X (2015). "Levetiracetam mejora la discinesia inducida por L-DOPA en ratas hemiparkinsonianas que inducen cambios moleculares críticos en el cuerpo estriado" . Enfermedad de Parkinson . 2015 : 1–9. doi : 10.1155 / 2015/253878 . PMC 4322303 . PMID 25692070 .
Además, la sobreexpresión transgénica de ΔFosB reproduce AIM en ratas hemiparkinsonianas sin exposición crónica a L-DOPA [13]. ... Las neuronas inmunorreactivas FosB / ΔFosB aumentaron en la parte dorsolateral del estriado en el lado de la lesión con el anticuerpo usado que reconoce a todos los miembros de la familia FosB. Todas las dosis de levetiracetam disminuyeron el número de células positivas a FosB / ΔFosB (de 88,7 ± 1,7 / sección en el grupo de control a 65,7 ± 0,87, 42,3 ± 1,88 y 25,7 ± 1,2 / sección en los grupos de 15, 30 y 60 mg, resp .; Figura 2). Estos resultados indican efectos dependientes de la dosis de levetiracetam sobre la expresión de FosB / ΔFosB. ... Además, los factores de transcripción expresados con eventos crónicos como ΔFosB (una variante de empalme truncado de FosB) se sobreexpresan en el cuerpo estriado de roedores y primates con discinesias [9, 10]. ... Además, se ha observado una sobreexpresión de ΔFosB en estudios estriatales post mortem de pacientes parkinsonianos tratados crónicamente con l-DOPA [26]. ... Es de destacar que el efecto más destacado del levetiracetam fue la reducción de la expresión de ΔFosB, que no puede explicarse por ninguna de sus acciones conocidas sobre las proteínas vesiculares o los canales iónicos. Por lo tanto, el mecanismo exacto subyacente a los efectos antiepilépticos del levetiracetam sigue siendo incierto.
- ^ Decamp E, Schneider JS (2009). "Interacción entre terapias nicotínicas y dopaminérgicas sobre la cognición en un modelo de Parkinson crónico" . Brain Res . 1262 : 109-14. doi : 10.1016 / j.brainres.2009.01.028 . PMC 2706019 . PMID 19368843 .
- ^ Louis Elan D .; Benito-León Julián; Bermejo-Pareja Félix (2008). "Estudio prospectivo basado en la población de tabaquismo y riesgo de temblor esencial incidente" . Neurología . 70 (19): 1682–1687. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000311271.42596.32 . PMC 2683619 . PMID 18458228 .
- ^ Toda Hiroki; Hamani Clement; Andrés Lozano (2004). "Estimulación cerebral profunda en el tratamiento de la discinesia y la distonía" . Enfoque de neurocirujano . 17 (1): 9-13. doi : 10.3171 / foc.2004.17.1.2 .
- ^ "Gocovri (Amantadine)" . Noticias de Parkinson hoy . Consultado el 4 de febrero de 2019 .
enlaces externos
Clasificación | D |
---|