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Enfermedad mínima residual (ERM) es el nombre que se le da a un pequeño número de células leucémicas (células cancerosas de la médula ósea) que permanecen en la persona durante el tratamiento o después del tratamiento cuando el paciente está en remisión (sin síntomas ni signos de enfermedad). Es la principal causa de recaída en el cáncer y la leucemia . Hasta hace una década, [ ¿cuándo? ] ninguna de las pruebas utilizadas para evaluar o detectar el cáncer fue lo suficientemente sensible para detectar la ERM. Ahora, sin embargo, se encuentran disponibles pruebas de biología molecular muy sensibles, basadas en ADN , ARN o proteínas.. Estos pueden medir niveles diminutos de células cancerosas en muestras de tejido, a veces tan bajos como una célula cancerosa en un millón de células normales.
Enfermedad mínima residual |
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En el tratamiento del cáncer, particularmente la leucemia, las pruebas de ERM tienen varias funciones importantes: determinar si el tratamiento ha erradicado el cáncer o si quedan rastros, comparar la eficacia de diferentes tratamientos, monitorear el estado de remisión del paciente y detectar la recurrencia de la leucemia o el cáncer y elegir el tratamiento que mejor cubra esas necesidades.
Las pruebas no son simples, a menudo forman parte de investigaciones o ensayos, y algunas han sido aceptadas para uso clínico de rutina.
Antecedentes: el problema de la enfermedad mínima residual (ERM)
La mayoría de las investigaciones sobre la ERM se han realizado sobre leucemia, en particular dos tipos: leucemia mieloide crónica en adultos y leucemia linfoblástica aguda infantil (el cáncer infantil más común).
La leucemia es un cáncer de las células de la sangre y afecta principalmente a la médula ósea donde se producen. Para la mayoría de las leucemias humanas, se desconoce la causa. Los factores de riesgo pueden incluir productos químicos y radiografías.
La leucemia implica una anomalía genética que puede comenzar en una sola célula y luego multiplicarse rápidamente, lo que conduce a una alteración en la proporción de tipos de células en la sangre. Cuando se extrae una muestra de médula ósea, las células leucémicas se pueden observar con un microscopio. Las células leucémicas se parecen a las células sanguíneas inmaduras normales, y la médula ósea sana a menudo está compuesta por un 1-2% de células inmaduras ( blastos ). Sin embargo, en la leucemia, hay un número anormalmente alto de células inmaduras, que constituyen entre el 40 y el 90% de la médula. Es necesario un examen adicional de la médula ósea mediante pruebas que incluyen citometría de flujo y FISH para diagnosticar la neoplasia maligna específica.
Los síntomas no ocurren hasta que la enfermedad está avanzada y hay 1 kg o 1,000,000,000,000 de células leucémicas en el cuerpo. [ cita requerida ]
Las primeras cinco semanas de tratamiento [se necesita aclaración ] matan la mayoría de las células leucémicas y la médula comienza a recuperarse. El paciente puede tener glóbulos blancos inmaduros, aunque no son necesariamente células malignas. En la mayoría de los casos, unas pocas células leucémicas (aproximadamente el 0,001%) sobreviven a este tratamiento y persisten en la médula durante meses o años. [ cita requerida ] Las células cancerosas pueden identificarse mediante pruebas inmunológicas o basadas en ADN, pero no pueden identificarse como cancerosas cuando se observan con un microscopio.
Hace unos 30 años, [ ¿cuándo? ] la leucemia fue universalmente fatal. Los pacientes fueron tratados durante algunas semanas (en lugar de meses o años como en la actualidad), lo que produjo remisión, pero casi todos los pacientes recayeron después de algunas semanas o meses. Ahora se sabe que la enfermedad residual mínima puede volver a crecer una vez que se detuvo el tratamiento. Las pruebas genéticas pueden confirmar que las células leucémicas en recaída son descendientes de las que estaban presentes cuando apareció la enfermedad por primera vez.
Los médicos tienen como objetivo evitar que ocurra una recaída. Actualmente, la mayoría de los niños no recaen: la enfermedad se "cura" en el primer intento. Si la enfermedad recae, generalmente es más resistente al tratamiento que cuando se diagnosticó por primera vez. Los pacientes que han recaído una vez tienen un alto riesgo de recaída en el futuro y es posible que no respondan tan bien a los medicamentos que recibieron en el pasado.
Las pruebas que descubren una enfermedad residual mínima (una célula cancerosa en una población de un millón de células normales) son útiles para dirigir el tratamiento y prevenir la recaída. Una sola célula leucémica restante puede ser fatal, ya que las células malignas se dividen sin control. Los regímenes de acondicionamiento pueden continuar siempre que el paciente esté lo suficientemente sano como para sufrir daños por tratamientos citotóxicos.
La mayoría de las investigaciones sobre la ERM se realizaron en leucemia y linfomas . Los investigadores esperan que los descubrimientos realizados se puedan aplicar para comprender y tratar otros cánceres.
Técnicas para medir la enfermedad mínima residual en la leucemia
Pruebas basadas en ADN
Estos se basan en la detección de una secuencia de ADN específica leucémica. Generalmente, esto se logra mediante el uso de la reacción en cadena de la polimerasa , una técnica altamente sensible que sustenta gran parte de la biología molecular. La secuencia de ADN elegida puede contribuir a la génesis de la leucemia o simplemente puede estar ligada a ella.
Los marcadores utilizados para las pruebas de ADN son a menudo translocaciones cromosómicas como t (14; 18) que involucra BCL2 y t (11; 14) que involucra BCL1 ( CCND1 ). Otros genes utilizados para la detección de MRD incluyen microsatélites , inmunoglobulina y receptor de células T .
Algunas técnicas nuevas utilizan la secuenciación de próxima generación para detectar MRD.
Pruebas basadas en ARN
Estos se basan en la detección de una secuencia de ARN específica de leucemia. Generalmente, esto se logra mediante el uso de la transcripción inversa del ARN seguida de la reacción en cadena de la polimerasa. Las pruebas basadas en ARN se utilizan normalmente cuando una prueba de ADN no es práctica. Por ejemplo, la translocación t (9; 22) BCR-ABL puede ocurrir en una gran longitud del cromosoma, lo que hace que las pruebas basadas en ADN sean difíciles e ineficaces. Sin embargo, el ARN es un objetivo de diagnóstico mucho menos estable que el ADN y requiere un manejo y procesamiento cuidadosos.
Los marcadores utilizados para las pruebas basadas en ARN son casi exclusivamente translocaciones cromosómicas como t (9; 22) BCR-ABL, t (15; 17) PML-RARA yt (12; 21) ETV6 -RUNX1 (TEL-AML1).
Pruebas específicas para el paciente
La detección de ERM específica del paciente mediante inmunoglobulina (IG) o receptores de células T (TCR) está ganando popularidad como una forma de medir la ERM en leucemias que no contienen una translocación cromosómica u otro marcador leucémico específico. En este caso, el clon de IG o TCR específico de leucemia se amplifica usando PCR y se secuencia la región variable de IG o TCR. A partir de esta secuencia, se diseñan cebadores de PCR que solo amplificarán el clon leucémico específico del paciente.
Tanto las pruebas basadas en ADN como en ARN requieren que un patólogo examine la médula ósea para determinar a qué secuencia específica leucémica apuntar. Una vez que se determina el objetivo, se obtiene una muestra de sangre o médula ósea, se extrae el ácido nucleico y se analiza la muestra para determinar la secuencia leucémica. Estas pruebas son muy específicas y detectan células leucémicas en niveles de una célula en un millón, aunque el límite que se alcanza normalmente es de 1 en 10.000 a 1 en 100.000 células. A modo de comparación, el límite de lo que se puede detectar mediante exámenes morfológicos tradicionales con un microscopio es de aproximadamente 1 célula de cada 100.
Pruebas inmunologicas
Las pruebas inmunológicas de leucemias utilizan proteínas en la superficie de las células. Los glóbulos blancos (WBC) pueden mostrar una variedad de proteínas en la superficie según el tipo de WBC. Las células leucémicas a menudo muestran combinaciones bastante inusuales y únicas (fenotipo leucémico) de estas proteínas de la superficie celular. Estas proteínas pueden teñirse con anticuerpos marcados con colorante fluorescente y detectarse mediante citometría de flujo . El límite de detección de las pruebas inmunológicas es generalmente de aproximadamente 1 de cada 10.000 células y no se puede utilizar en leucemias que no tienen un fenotipo leucémico identificable y estable.
Uso y dianas comunes en la detección en diferentes leucemias, linfomas y tumores sólidos
Leucemia linfoblástica aguda (ALL)
Objetivos: t (9; 22) BCR-ABL, t (12; 21) ETV6-RUNX1 (TEL-AML1), ensayos específicos del paciente para genes de receptores de células T e inmunoglobulinas
Usos: La detección de MRD por translocación cromosómica se utiliza ampliamente como práctica clínica estándar. Los ensayos específicos de pacientes están ganando aceptación, pero todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.
Leucemia mieloide aguda (AML)
Objetivos: t (15; 17) PML-RARA, t (8; 21) AML1- RUNX1 T1 (AML-ETO), inv (16)
Usos: Detección de MRD por translocación cromosómica ampliamente utilizada como práctica clínica estándar.
Leucemia linfocítica crónica
Objetivos: proteínas de la superficie celular, ensayos específicos del paciente para genes de receptores de células T e inmunoglobulinas
Usos: Los métodos inmunológicos están ganando un uso más amplio a medida que se utilizan citómetros de flujo más avanzados para pruebas clínicas. Los ensayos específicos para pacientes todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.
Leucemia mielógena crónica
Objetivo: t (9; 22) BCR-ABL
Usos: La detección de MRD de la t (9; 22) se considera un estándar de atención para todos los pacientes con LMC y es extremadamente valiosa para los pacientes tratados con mesilato de imatinib (Gleevec / Glivec).
Linfoma folicular
Dianas: t (14; 18) IgH / BCL2, ensayos específicos del paciente para genes de receptores de células T e inmunoglobulinas.
Usos: El t (14; 18) se usa regularmente para la detección de MRD. Los ensayos específicos para pacientes todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.
Linfoma de células del manto
Dianas: t (11; 14) IgH / CCND1 (IgH / BCL1), ensayos específicos del paciente para genes de receptores de células T e inmunoglobulinas
Usos: El t (11; 14) se usa regularmente para la detección de MRD, pero el ensayo solo puede detectar de manera confiable el 40-60% de las translocaciones t (11; 14). Los ensayos específicos de pacientes todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.
Mieloma múltiple
Objetivos: Niveles de proteína M en sangre, ensayos específicos del paciente para inmunoglobulina y genes receptores de células T (los niveles altos de hipermutación somática a menudo impiden que este ensayo funcione de manera confiable).
Usos: El nivel de proteína M en la sangre es el estándar de atención y se usa para casi todos los pacientes con mieloma múltiple. Los ensayos específicos de pacientes todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.
Tumores sólidos
Se han realizado investigaciones sobre la detección de MRD de varios tumores sólidos como el cáncer de mama y el neuroblastoma . Estos ensayos se han utilizado para tomar muestras de los ganglios linfáticos y la sangre en busca de células tumorales residuales o metastásicas. Los objetivos aplicables para la detección de la ERM han sido más difíciles de determinar en los tumores sólidos y el uso de la ERM en los tumores sólidos está mucho menos avanzado que el uso en la leucemia y el linfoma.
Especies animales distintas de los humanos
Las leucemias y los linfomas podrían potencialmente ser monitoreados de manera similar en animales no humanos, sin embargo, hasta la fecha no existe evidencia conocida de tales aplicaciones veterinarias.
Significado
El nivel de ERM es una guía para el pronóstico o el riesgo de recaída
En algunos casos, el nivel de ERM en un momento determinado del tratamiento es una guía útil para el pronóstico del paciente. Por ejemplo, en la leucemia infantil, los médicos tradicionalmente toman una muestra de médula ósea después de cinco semanas y evalúan el nivel de leucemia en esa. Incluso con un microscopio, pudieron identificar a algunos pacientes cuya enfermedad no se había curado, y esos pacientes recibieron un tratamiento diferente. Las pruebas de MRD también aprovechan este tiempo, pero las pruebas son mucho más sensibles.
Cuando se estudiaron pacientes anteriores, los pacientes con niveles altos en esta etapa (aquí "alto" significa a menudo leucemia más de 1 célula de cada 1000) tenían riesgo de recaída. Es muy poco probable que los pacientes con niveles por debajo de 1 de cada 100.000 recaigan. Para los que están en el medio, algunos recayeron. Esto llevó a la idea de que las pruebas de MRD podrían predecir el resultado, y esto ahora se ha demostrado. El siguiente paso es si, habiendo identificado a un paciente al que el tratamiento estándar deja en alto riesgo, existen diferentes tratamientos que se le podrían ofrecer para reducir ese riesgo. Varios ensayos clínicos están investigando esto.
Otros grupos de investigación han analizado otros momentos del tratamiento, por ejemplo, 3 meses, 6 meses, un año o el final del tratamiento actual (dos años) y estos también pueden predecir el resultado.
También hay algunos estudios científicos que muestran que el nivel de ERM después del trasplante de médula ósea muestra el riesgo de recaída.
Monitorear a las personas para detectar signos tempranos de leucemia recurrente
Otro uso posible es identificar si alguien comienza a recaer o cuándo, temprano, antes de que reaparezcan los síntomas. Esto significaría muestras de sangre o médula ósea regulares. Esto se está explorando principalmente en la leucemia mieloide crónica (LMC), donde se puede estudiar la leucemia en sangre, que es más fácil de tomar muestras con regularidad que la médula ósea. Las pruebas moleculares pueden mostrar que los niveles tumorales comienzan a aumentar, muy temprano, posiblemente meses antes de que reaparezcan los síntomas. Puede ser útil iniciar el tratamiento temprano: el paciente estará más sano; menos células leucémicas para tratar; las células pueden ser susceptibles de tratamiento, ya que en la recaída clínica a menudo se han vuelto más resistentes a los fármacos utilizados.
Individualización del tratamiento
Toda esta área se somete a la individualización del tratamiento o, si se prefiere, a la identificación de los factores de riesgo. Actualmente, la mayoría de los pacientes reciben el mismo tratamiento, pero la leucemia es una enfermedad muy variable y es probable que diferentes pacientes tengan necesidades de tratamiento muy diferentes para erradicar la enfermedad.
Por ejemplo, el tratamiento de inducción inicial de cinco semanas podría eliminar rápidamente la enfermedad de algunos pacientes. Para otros, el mismo tratamiento puede dejar una cantidad significativa de enfermedad. La medición del nivel de MRD ayuda a los médicos a decidir qué pacientes necesitan qué. En otras palabras, identifica los riesgos individuales de recaída de los pacientes y, en teoría, puede permitirles recibir el tratamiento suficiente para prevenirla.
Sin información sobre la ERM, los médicos no pueden hacer nada más que dar el mismo tratamiento a todos los pacientes. Saben que esto será inadecuado para algunos y excesivo para otros, pero poco más pueden hacer, ya que no es posible saber quién necesita qué. La identificación de factores de riesgo, para ayudar a individualizar el tratamiento, es un campo importante en la medicina.
Tratamiento
Por lo general, el enfoque consiste en hacer que el cáncer entre en remisión primero (ausencia de síntomas) y luego tratar de erradicar las células restantes (ERM). A menudo, los tratamientos necesarios para erradicar la ERM difieren de los utilizados inicialmente. Ésta es un área de mucha investigación.
Parece una idea sensata apuntar a reducir o erradicar la ERM. Lo que se necesita es evidencia sobre cuál es el mejor método y qué tan bien funciona. Esto está surgiendo. Los tratamientos que se dirigen específicamente a la ERM pueden incluir:
- tratamiento convencional intensivo con más medicamentos o una combinación diferente de medicamentos
- trasplante de células madre, por ejemplo, trasplante de médula ósea. Esto permite administrar quimioterapia más intensiva y, además, la médula ósea trasplantada puede ayudar a erradicar la enfermedad residual mínima.
- inmunoterapia
- monitorear al paciente cuidadosamente para detectar signos tempranos de recaída. Ésta es un área de investigación activa en varios países.
- tratamiento con anticuerpos monoclonales que se dirigen a las células cancerosas
- vacunas contra el cáncer
Áreas de investigación y controversias actuales
Utilidad clínica de las pruebas de MRD
Es importante que los médicos que interpretan las pruebas, basen lo que dicen en evidencia científica. Si uno visita el hospital y se hace una prueba para detectar algo, por ejemplo, un hemograma, la mayoría de las pruebas se utilizan con frecuencia, y se han realizado miles o millones de veces antes, en muchas personas diferentes. Los médicos que leen los resultados de las pruebas tienen una gran cantidad de evidencia para interpretar lo que significan los resultados. Por el contrario, las pruebas de MRD son nuevas y las enfermedades son poco frecuentes. Las pruebas se han realizado en relativamente pocas personas. En consecuencia, hay menos evidencia disponible para guiar a los médicos a interpretar las pruebas o basar las decisiones de tratamiento en ellas. En términos sencillos, esto significa que es probable que los médicos sean muy cautelosos y confíen más en otras pruebas que conocen y en las que confían, que estas, al menos en la actualidad, mientras se acumulan pruebas.
Método de prueba y cuándo realizar la prueba
Existen controversias sobre los mejores momentos para realizar la prueba y el mejor método de prueba a utilizar. Existen enfoques nacionales e internacionales para estandarizarlos. En la leucemia infantil y la leucemia mieloide crónica, parece estar surgiendo un consenso.
¿Existe un nivel seguro de MRD?
También existe controversia sobre si la ERM siempre es mala, causando inevitablemente una recaída, o si a veces los niveles bajos son "seguros" y no vuelven a crecer. Por lo general, se supone que las células cancerosas crecen inevitablemente y que, si están presentes, generalmente se desarrolla la enfermedad. Pero existe alguna evidencia de estudios en animales, de que las células leucémicas pueden permanecer inactivas durante años en el cuerpo y no volver a crecer. Por esta razón, es posible que el objetivo del tratamiento de la ERM sea reducirla a un nivel "seguro", no erradicarla por completo.
¿Es útil la prueba de ERM para todos los pacientes?
Algunos tipos de leucemia son difíciles de tratar. En estos, no está claro cómo ayudaría la prueba de MRD. Es posible que a los pacientes no les vaya bien con el tratamiento actual, pero a veces no está claro qué otro tratamiento, en todo caso, podría ser mejor. Por tanto, existe el argumento de que, dado que la prueba no es necesaria: podría implicar un procedimiento adicional para el paciente; no aportará información útil sobre el tratamiento, no es necesario.
Pruebas realizadas por hospitales y otros laboratorios
Donde se hace
La prueba de MRD aún no es una prueba de rutina ni se lleva a cabo en todos los lugares.
Actualmente, la mayoría de las pruebas de MRD, en Leukemia Research, se realizan durante ensayos clínicos y se financiarían como parte de ese ensayo para los pacientes inscritos en el ensayo. Las pruebas son especializadas, por lo que las muestras suelen enviarse a un laboratorio central de referencia en cada región o país. Las pruebas no se realizan en la mayoría de los laboratorios de diagnóstico de rutina, ya que tienden a ser complejas y también se usarían con relativa poca frecuencia.
Costo
Las pruebas de MRD son técnicamente exigentes y requieren mucho tiempo; Las pruebas son caras, por lo que normalmente solo están disponibles a través de centros especializados, como parte de los ensayos clínicos. [ cita requerida ]
Disponibilidad de pruebas
En el momento de redactar este artículo (enero de 2017), las pruebas de MRD están disponibles en algunos ensayos clínicos en el Reino Unido, Europa, Australia, China y los EE. UU.
Interpretación de los resultados de la prueba
La mayoría de las pruebas clínicas utilizadas para guiar el tratamiento, por ejemplo, incluso un simple hemograma, se han realizado millones de veces y los médicos pueden interpretar los resultados con confianza, basándose en este amplio conocimiento previo. Por el contrario, las pruebas de MRD son nuevas y se han realizado en relativamente pocas personas (unos pocos miles como máximo). Los investigadores y los médicos todavía están construyendo la extensa base de datos de conocimiento necesaria para mostrar lo que significan las pruebas de MRD.
La consecuencia: a menos que se inscriba a un paciente en un ensayo que requiera la prueba, los médicos tienden a ser algo cautelosos al solicitarla y cautelosos a la hora de interpretar los resultados. Es probable que esto cambie en el futuro, a medida que las pruebas se vuelvan más rutinarias.
Recursos
General
- Enfermedad residual mínima . Sitio web. Tecnologías modernas de detección de MRD . Julio 2013.
- Fondo de Investigación contra la Leucemia (Reino Unido)
- Niños con leucemia (Reino Unido)
- Janica Lane; Stephen H. Wolinsky; Schneider, Stephen Henry (2005). El paciente del infierno: cómo trabajé con mis médicos para obtener lo mejor de la medicina moderna y cómo tú también puedes . Cambridge, MA: Libros Da Capo. ISBN 0-7382-1025-0.
Libros de texto
- Frei E, Kufe DW, Holanda JF (2003). "Oncología pediátrica de la parte VII, sección 37: Oncología pediátrica: leucemia linfoblástica aguda infantil" . Medicina contra el cáncer 6 . Hamilton, Ontario: BC Decker. págs. 141a . ISBN 1-55009-213-8.
- Frei E, Kufe DW, Holanda JF (2003). "Oncología pediátrica de la parte VII, sección 37: Oncología pediátrica: neuroblastoma: el concepto de terapia relacionada con el riesgo" . Medicina contra el cáncer 6 . Hamilton, Ontario: BC Decker. págs. 142c . ISBN 1-55009-213-8.
- Frei E, Kufe DW, Holanda JF (2003). "Sección 34: sistema hematopoyético: leucemia linfocítica aguda adulta: evaluación de la enfermedad residual mínima" . Medicina contra el cáncer 6 . Hamilton, Ontario: BC Decker. págs. 129 . ISBN 1-55009-213-8.
Trabajos de investigación
- Haferlach T, Bacher U, Kern W, Schnittger S, Haferlach C (enero de 2008). "El diagnóstico de enfermedades mieloproliferativas crónicas BCR / ABL-negativas (CMPD): un enfoque integral basado en la morfología, citogenética y marcadores moleculares" . Ann Hematol . 87 (1): 1–10. doi : 10.1007 / s00277-007-0403-6 . PMC 2082654 . PMID 17938925 .
- Schmitt C, Balogh B, Grundt A y col. (Junio de 2006). "El reordenamiento de bcl-2 / IgH en una población de 204 individuos sanos: ocurrencia, distribución por edad y género, puntos de corte y validez del método de detección". Leuk. Res . 30 (6): 745–50. doi : 10.1016 / j.leukres.2005.10.001 . PMID 16297448 .
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