El linfoma de células T intestinales epiteliotrópico monomórfico (MEITL) (anteriormente denominado linfoma de células T asociado a enteropatía, tipo II) es un linfoma periférico de células T extremadamente raro que implica la proliferación maligna de un tipo de linfocito , la célula T , en el tracto gastrointestinal. (es decir, tracto gastrointestinal). [1] Con el tiempo, estas células T comúnmente se diseminan por todo el revestimiento de la mucosa de una porción del tracto GI [2] (particularmente el yeyuno y el íleon del intestino delgado [3] ), conducen a nódulos y ulceraciones en el tracto GI y causan síntomas como dolor abdominal, pérdida de peso, diarrea, obstrucción ,sangrado y / o perforación . [2]
Linfoma de células T intestinal epiteliotrópico monomórfico | |
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Otros nombres | Linfoma de células T asociado a enteropatía, tipo II |
Especialidad | Hematología y Oncología |
Síntomas | Síntomas del tracto gastrointestinal |
Duración | Rápidamente progresivo |
Causas | Malignas células T |
Pronóstico | Pobre |
En 2008, la Organización Mundial de la Salud definió un tipo específico de linfoma, el linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL), que tiene dos tipos diferentes: EATL tipo I, un linfoma que ocurre en pacientes con el trastorno crónico autoinmune del tracto gastrointestinal, la enfermedad celíaca. y EATL tipo II, un linfoma intestinal similar que no se asoció con la enfermedad celíaca. Sin embargo, estudios posteriores encontraron diferencias clínicas, patológicas y fisiopatológicas significativas entre estos dos tipos de linfoma. En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud (2016) redefinió estos linfomas como entidades separadas, denominando al linfoma asociado a la enfermedad celíaca como linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL) y al linfoma no asociado a la enfermedad celíaca como linfoma de células T intestinal epiteliotrópico monomórfico (MEITL). ). [4] MEITL es solo de 1/5 a 1/10 más común que EATL. [5] La Organización (2016) también denominó un tercer tipo de linfoma intestinal de células T que no podría clasificarse como ATL o MEITL como linfoma intestinal de células T, no especificado de otra manera . [6]
MEITL es un linfoma del tracto gastrointestinal muy agresivo [7] que, por lo general, ha tenido tiempos de supervivencia muy cortos tras su diagnóstico. [2] La enfermedad a menudo se presenta en pacientes de edad avanzada que padecen otras dolencias y, en consecuencia, tienen poca tolerancia a los regímenes de quimioterapia estándar que se utilizan para tratar otros tipos de linfomas. Además, estos regímenes terapéuticos han demostrado poca eficacia en el tratamiento de MEITL. Hasta la fecha, las mejores, pero aún marginalmente efectivas intervenciones terapéuticas para la enfermedad, han sido los tratamientos que incorporan el trasplante de células madre hematopoyéticas en la quimioterapia más regímenes quirúrgicos (cuando sea necesario para tratar problemas intestinales locales como obstrucción o perforación). [3]
Presentación
MEITL se ha observado con más frecuencia en asiáticos y en personas de ascendencia hispana , en hombres (proporción de hombres a mujeres de ~ 2 a 1) y en personas maduras o de edad avanzada (mediana de edad ~ 60 años). [2] Los pacientes pueden presentar deposiciones irregulares, dolor abdominal, hematoquecia (es decir, el paso anal de sangre fresca), [2] síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso), pérdida de apetito , [5] y / o perforaciones y / u obstrucciones intestinales . [2]
Fisiopatología
Los linfocitos T malignos en MEITL pueden identificarse por: su expresión de grupos de diferenciación (es decir, CD) moléculas de superficie celular CD3 , CD8 y CD56 ; por su incapacidad para expresar CD4 , CD5 o CD30 ; y, en particular, por su sobreexpresión de tirosina quinasa asociada a megacariocitos . No están infectados con el virus de Epstein-Barr y, por lo tanto, no expresan los productos de este virus (por ejemplo, EBER1 o EBER2 ). [3] En la mayoría de las personas con la enfermedad, estas células T son células T γδ en lugar de αβ en función de su expresión de receptores de células T γδ en lugar de αβ . También expresan comúnmente marcadores de activación de células T citotóxicas como TIA1 , granzima B y perforina y, por lo tanto, pueden haber derivado o estar relacionado con linfocitos de células T citotóxicas. Sin embargo, hasta en un 25% de los casos, las células malignas en MEITL también expresan marcadores de linfocitos de células B. La detección de estas moléculas " marcadoras tumorales " en los linfocitos de los tejidos enfermos es fundamental para el diagnóstico de MEITL; sin embargo, no establece claramente el tipo original de linfocitos que se convirtieron en células malignas de MEITL. Este tema requiere más estudios. [8]
Se cree que MEITL surge de linfocitos intraepiteliales que normalmente residen en el revestimiento epitelial del tracto GI y con el tiempo adquieren anomalías que promueven su supervivencia, proliferación, evitación del sistema inmunológico y, por lo tanto, malignidad. Estas células no están infectadas con el virus de Epstein-Barr y, por lo tanto, no se han vuelto malignas como consecuencia de los efectos de producción de malignidad de este virus en los linfocitos, como ocurre en otros tipos de linfomas del tracto gastrointestinal. Más bien, las células T malignas en MEITL tienen varias anomalías genéticas que pueden promover su malignidad. Los estudios de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción indican que estas células tienen ganancias anormales en minisatélites , es decir, pequeñas secuencias repetitivas de ADN, en los cromosomas 1, 5, 7, 8, 9, 13, 16 y 18. Estos minisatélites interrumpen la producción de algunos genes, pero el No se ha definido la relevancia potencial de estas interrupciones. [4] Las anomalías genéticas que se encuentran comúnmente en MEITL y que tienen efectos potencialmente pro-malignos incluyen:
- Pérdidas en el brazo corto (es decir, "p") alrededor de la posición 21.3 en uno de los dos cromosomas 9 heredados. Esto da como resultado una pérdida de heterocigosidad para dos genes, el gen CDKN2A que codifica el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A, una proteína que regula la proliferación celular y el gen CDKN2B que codifica el supresor de tumores múltiples 2, una proteína que regula la muerte celular y la formación de tumores. [4]
- Una pérdida similar de hetercigosidad en el brazo p del cromosoma 17 en las posiciones 12 a 13.2. Esto resulta en la pérdida de uno de los genes TP53 heredados . TP53 codifica el supresor de tumores p53, una proteína que regula la proliferación celular, la muerte y la formación de tumores. [4]
- Mutaciones en los genes de la vía de señalización JAK-STAT (es decir, JAK3 y STAT5B ). Esta vía regula la proliferación celular, la muerte y la formación de tumores. [4]
- Mutaciones en los genes de la vía MAPK / ERK (es decir, BRAF y KRAS ). Esta vía regula la proliferación celular. [4]
- Mutaciones en el gen GNA12 . Este gen codifica Gα12, una subunidad G alfa que se requiere para que los estímulos regulen la función celular a través de receptores acoplados a Gα12 .
- Mutaciones en el gen de remodelación de la cromatina , SETD2 . Este gen codifica el dominio SET que contiene 2, una proteína que actúa para reducir la aparición de deleciones de genes y la formación de tumores. [4]
- Mutaciones en el gen CREBBP . Este gen codifica la proteína de unión a CREB , una proteína que activa varios factores de transcripción, algunos de los cuales están implicados en el desarrollo de tumores. [4]
- Mayor expresión del protooncogén Myc . Cuando se sobreexpresa, este producto de genes, el factor de transcripción , MYC, estimula a otros genes para que fabriquen sus productos, algunos de los cuales estimulan la proliferación celular. [8]
Se requieren más estudios para determinar cuáles, si las hay, de estas anomalías genéticas juegan un papel en el desarrollo y / o progresión de MEITL y, por lo tanto, son dianas terapéuticas para tratar la enfermedad. [4]
Diagnóstico
Los síntomas de MEITL generalmente no son específicos. El diagnóstico depende de los hallazgos endoscópicos en el tracto GI, los hallazgos histológicos en las muestras de biopsia de las áreas afectadas del tracto GI, la evidencia de afectación de la enfermedad fuera del tracto GI y la diferenciación de MEITL de otros linfomas del tracto GI y enfermedades linfoproliferativas benignas. La endoscopia típicamente muestra múltiples lesiones elevadas y / o ulceradas que involucran el yeyuno o el íleon y, con menos frecuencia, el duodeno , el estómago o el colon . [3] Estas lesiones pueden ocurrir en múltiples sitios o diseminarse por áreas extensas del tracto gastrointestinal. Los tejidos biopsiados muestran vellosidades intestinales anormalmente anchas causadas por la infiltración de láminas de linfocitos de tamaño uniforme. Estos linfocitos también pueden infiltrarse y alterar la arquitectura de las criptas intestinales cercanas y el revestimiento epitelial . A diferencia de la EATL asociada a la enfermedad celíaca, las lesiones generalmente tienen poca evidencia de células inflamatorias (particularmente células linfoplasmocitoides, es decir, células que muestran una mezcla de características morfológicas de células B y células plasmáticas ) o de infiltración del revestimiento del epitelio por los tipos de linfocitos observados en pacientes celíacos. enfermedad. [2] Los linfocitos en estas lesiones son células T que expresan las moléculas marcadoras y las anomalías genéticas indicadas en la sección de Fisiopatología anterior. [3] [4] [8] Las tomografías computarizadas comúnmente revelan compromiso de los ganglios linfáticos mesentéricos . [2] Los casos avanzados tienen compromiso de la médula ósea [5] y / o diseminación a otros órganos. [9]
Diagnóstico diferencial
MEITL debe diferenciarse de los siguientes trastornos del tracto gastrointestinal con los que comparte algunas características comunes.
- Linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL): Por definición, MEITL se diferencia de EATL en que EATL ocurre específicamente en pacientes con enfermedad celíaca. En los casos en los que la presencia de enfermedad celíaca no es obvia, EATL se diferencia de MEITL por: su aparición principalmente en individuos de ascendencia del norte de Europa, la presencia de células plasmocitoides inflamatorias en sus lesiones, [5] por la tendencia de sus lesiones a consistir de linfocitos que expresan el receptor de células T γδ en lugar de αβ, por sus células T que expresan CD30 pero no CD56 o tirosina quinasa asociada a megacariocitos. [8] y por la mayoría (95%) individuos con ser EATL de cualquiera de los HLA-DQ2 o HLA-DQ8 en lugar de otras HLA-DQ haplotipos . [8]
- Linfoma extraganglionar de células NK / T, tipo nasal (ENKTCL-NT): ENKTCL-NT es un linfoma que generalmente afecta las vías respiratorias nasales y orofaríngeas, pero puede afectar áreas inferiores del tracto gastrointestinal con lesiones que imitan a MEITL. A diferencia de MEITL, se debe más comúnmente a la proliferación de linfocitos NK que a linfocitos T, en todos los casos es causada por linfocitos que están infectados con el virus de Epstein-Barr y por lo tanto expresan los productos de este virus, [10] y en casi todos los casos es causada por linfocitos que no expresan CD3 y no han reordenado sus receptores de células T. [7]
- Linfoma anaplásico de células grandes, ALK positivo (ALCL, ALK +): ALCL, ALK + es un subtipo de linfoma anaplásico de células grandes . Comúnmente implica la proliferación maligna de células T en tejidos fuera del tracto GI, pero en algunos casos la enfermedad afecta principalmente al tracto GI. [7] A diferencia de MEITL, ALCL, ALK + ocurre con mayor frecuencia en individuos jóvenes y en individuos de países occidentales y con mayor frecuencia involucra infiltrados tisulares de células T grandes de apariencia anaplásica que expresan un gen de fusión que involucra al gen ALK (que codifica la quinasa del linfoma anaplásico ) , [11] pero no expresan CD3, CD8 o CD56. [7]
- Linfoma periférico de células T no especificado de otra manera (PTCL-NOS): PTCL-NOS es un grupo heterogéneo de linfomas de células T que involucra ganglios linfáticos, médula ósea, hígado, bazo y / o tracto gastrointestinal. En raras ocasiones, este linfoma puede presentarse en el tracto gastrointestinal sin evidencia evidente de afectación de otros tejidos. A diferencia de MEITL, las células T en esta exposición enfermedad anormalidades genéticas en TET2 , IDH2 , DNMT3A , RHOA , CD28 , y Vav1 genes [12] , pero en general no tienen las anomalías genéticas o expresan los marcadores moleculares que se encuentran en MEITL. [7]
- Enteropatía de células asesinas naturales (NKCE): NKCE es una enfermedad benigna del tracto GI que tiene lesiones y síntomas del tracto GI que imitan a MEITL. A diferencia de MEITL, NKCE implica la proliferación de linfocitos de células NK no clonales que exhiben marcadores de activación (por ejemplo, granzima B , perforina y antígeno intracelular 1 de células T ) pero no anomalías genéticas.
- Trastorno linfoproliferativo de células T indolentes del tracto gastrointestinal (ITCLD-GT): ITCLD-GT es una enfermedad generalmente benigna del tracto GI que en algunos casos ha progresado a un linfoma agresivo. Se presenta con signos clínicos y lesiones del tracto gastrointestinal que pueden simular MEITL. [8] [2] Estas lesiones involucran infiltraciones de células T que, a diferencia de las células T en MEITL, proliferan lentamente, son homogéneamente pequeñas, negativas para CD56, pueden expresar CD4 , [8] y generalmente no expresan CD8. [5]
Tratamiento
No existe un tratamiento estándar para MEITL. La mayoría de las personas han sido tratadas mediante resecciones quirúrgicas de las áreas afectadas con quimioterapia basada en antraciclinas o sin esta . En estos casos, las respuestas han sido de corta duración o deficientes, con tasas de supervivencia generales de 1 año, tasas de supervivencia sin progresión de 1 año y tiempos de supervivencia medianos de 36%, 21% y 7 meses, respectivamente. [5] Un estudio retrospectivo de pacientes tratados con resección, quimioterapia y trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas tuvo una supervivencia general más alta a 1 y 5 años (100%, 33%) en comparación con la supervivencia a un año (73%) y cinco -año de supervivencia (14%) sin trasplante; un segundo estudio retrospectivo apoyó la utilidad del trasplante en el sentido de que la quimioterapia para linfoma en dosis alta seguida de trasplante y quimioterapia para linfoma en dosis estándar con o sin resección quirúrgica aumentó la supervivencia general a 5 años del 22 al 60% y la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a 5 años del 22 al 52%. [13] Si bien se necesitan más estudios, en particular ensayos controlados aleatorios , para investigar los mejores tratamientos para MEITL, el uso de quimioterapia para linfoma, trasplante de células madre hematopoyéticas y, cuando sea necesario, resecciones quirúrgicas son los tratamientos recomendados actualmente para MEITL. [3]
Referencias
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