Las células supresoras derivadas de mieloides ( MDSC ) son un grupo heterogéneo de células inmunitarias del linaje mieloide (una familia de células que se originan a partir de células madre de la médula ósea).
Las MDSC se expanden fuertemente en situaciones patológicas como infecciones crónicas y cáncer, como resultado de una hematopoyesis alterada . [1] Las MDSC se diferencian de otros tipos de células mieloides en las que poseen fuertes actividades inmunosupresoras en lugar de propiedades inmunoestimuladoras. Al igual que otras células mieloides, las MDSC interactúan con otros tipos de células inmunitarias, incluidas las células T , las células dendríticas , los macrófagos y las células asesinas naturales para regular sus funciones. Aunque sus mecanismos de acción aún no están claros, la evidencia clínica y experimental ha demostrado que los tejidos cancerosos con alta infiltración de MDSC se asocian con un mal pronóstico del paciente y resistencia a las terapias.[2] [3] [4] [5] Las MDSC también se pueden detectar en la sangre. En pacientes con cáncer de mama, los niveles de MDSC en sangre son aproximadamente 10 veces más altos de lo normal. [6]
Aún no está claro si las MDSC representan un grupo de tipos de células mieloides inmaduras que han detenido su diferenciación o si representan un linaje mieloide distintivo.
Fenotipo
En ratones
En modelos de ratón, las MDSC se encuentran como células mieloides que expresan altos niveles de CD11b (un marcador de linaje mieloide clásico) y GR1 ( marcador granulocítico ). El marcador GR1 está compuesto por dos moléculas de membrana celular, Ly6C y Ly6G , y según sus niveles de expresión relativos, las MDSC murinas se clasifican además en dos subtipos, monocíticas y granulocíticas. Las MDSC monocíticas expresan niveles altos del marcador de superficie Ly6C con una expresión baja o nula del marcador Ly6G, mientras que las MDSC granulocíticas expresan Ly6C y niveles altos de Ly6G. Estos fenotipos recuerdan a los de los monocitos inflamatorios (y de ahí el término "MDSC monocítica") y granulocitos (para "MDSC granulocíticas), respectivamente.
Inhumanos
Las MDSC humanas están menos caracterizadas y generalmente se definen como células mieloides que expresan CD33, CD14 y niveles bajos de HLA DR. La ausencia del equivalente humano del marcador GR1 murino dificulta la comparación de las MDSC murinas y humanas. Aunque funcionalmente se parecen a las MDSC murinas, su caracterización y clasificación en diferentes subconjuntos aún no se ha resuelto (a partir de 2012[actualizar]) no hay consenso internacional sobre cómo deben definirse los subconjuntos humanos de MDSC. [7] Sin embargo, se ha descubierto que una combinación de CD33 y CD15 identifica dos subconjuntos principales de MSDC en la sangre periférica de pacientes con cáncer de vejiga en células CD15 (alto) CD33 (bajo) de tipo granulocito y CD15 tipo monocito (bajo ) Células CD33 (altas). [8] [9]
Producción y actividad
En términos generales, independientemente de si son de ratones o humanos, la función supresora de MDSC reside en su capacidad para inhibir la proliferación y activación de las células T. En individuos sanos, las células mieloides inmaduras formadas en la médula ósea se diferencian en células dendríticas, macrófagos y neutrófilos. Sin embargo, en condiciones inflamatorias crónicas (infecciones virales y bacterianas) o cáncer, la diferenciación mieloide se inclina hacia la expansión de las MDSC. Estas MDSC se infiltran en los sitios de inflamación y los tumores, donde detienen las respuestas inmunitarias al inhibir las células T y las células NK, por ejemplo. Las MDSC también aceleran la angiogénesis, la progresión tumoral y la metástasis a través de la expresión de citocinas y factores como TGF-beta. Por tanto, se han convertido en un objetivo terapéutico clave.
Diferenciación MDSC
Inhumanos
Las MDSC se derivan de precursores de la médula ósea generalmente como resultado de una mieloipoyesis perturbada causada por diferentes patologías. En los pacientes con cáncer, los tumores en crecimiento secretan una variedad de citocinas y otras moléculas que son señales clave involucradas en la generación de MDSC. Las líneas de células tumorales que sobreexpresan factores estimulantes de colonias (por ejemplo, G-CSF y GM-CSF) se han utilizado durante mucho tiempo en modelos in vivo de generación de MDSC. GM-CSF , G-CSF e IL-6 permiten la generación in vitro de MDSC que retienen su función supresora in vivo. Además de CSF, otras citocinas como IL-6, IL-10 , VEGF , PGE2 e IL-1 han sido implicadas en el desarrollo y regulación de MDSC. [2] [10] La citocina de diferenciación mieloide GM-CSF es un factor clave en la producción de MDSC a partir de la médula ósea, [11] [ ¿fuente médica no confiable? ] y se ha demostrado que el factor de transcripción c / EBPβ desempeña un papel clave en la generación de MDSC in vitro derivadas de médula ósea e inducidas por tumores in vivo. Además, STAT3 promueve la diferenciación y expansión de MDSC y se ha sugerido que IRF8 contrarresta las señales inductoras de MDSC.
En ratones
Las MDSC murinas muestran dos fenotipos distintos que las discriminan en MDSC monocíticas o MDSC granulocíticas. La relación entre estos dos subtipos sigue siendo controvertida, ya que se parecen mucho a los monocitos y neutrófilos, respectivamente. Si bien las vías de diferenciación de monocitos y neutrófilos dentro de la médula ósea son antagónicas y dependen de la expresión relativa de los factores de transcripción IRF8 y c / EBP (y, por lo tanto, no existe un vínculo directo entre precursores y progenie entre estos dos tipos de células mieloides), esto parece no sea el caso de las MDSC. Las MDSC monocíticas parecen ser precursoras de subconjuntos granulocíticos demostrados tanto in vitro como in vivo. [11] [12] Este proceso de diferenciación se acelera con la infiltración del tumor y posiblemente impulsado por el microambiente del tumor hipóxico.
Actividad / función
Las MDSC son inmunosupresoras y desempeñan un papel en el mantenimiento y la progresión del tumor . Las MDSC también obstruyen las terapias que buscan tratar el cáncer a través de inmunoterapia y otros medios no inmunes. [13] La actividad de MDSC se describió originalmente como supresores de las células T , en particular de las respuestas de las células T CD8 + . El espectro de acción de la actividad MDSC también incluye células NK , células dendríticas y macrófagos . La actividad supresora de MDSC está determinada por su capacidad para inhibir la función efectora de los linfocitos . La inhibición puede deberse a diferentes mecanismos. Se atribuye principalmente a los efectos del metabolismo de la L-arginina . Otro factor importante que influye en la actividad de MDSC son las ROS opresivas . [2] [14]
Inhibidores de MDSC
Además de los factores derivados del hospedador, los agentes farmacológicos también tienen un impacto profundo en la MDSC. Se ha informado que los agentes quimioterapéuticos que pertenecen a diferentes clases inhiben MDSC. Aunque este efecto puede ser secundario a la inhibición de los progenitores hematopoyéticos, puede haber motivos para la búsqueda de selectividad basada en efectos diferenciales conocidos desde hace mucho tiempo de estos agentes sobre células inmunocompetentes y macrófagos . [2] En 2015, las MDSC se compararon con las células mieloides inmunogénicas, destacando un grupo de vías de señalización centrales que controlan las funciones procarcinogénicas de las MDSC. [15] [ fuente médica no confiable? ] Muchas de estas vías son dianas conocidas de fármacos de quimioterapia con fuertes propiedades anticancerígenas.
A mayo de 2018[actualizar]No hay medicamentos aprobados por la FDA desarrollados para atacar las MDSC, pero el INB03 experimental ha entrado en los primeros ensayos clínicos . [16] [17]
Existe evidencia prometedora para inhibir la Galectina-3 como un objetivo terapéutico para reducir las MDSC. [18] [19] En un ensayo clínico de fase 1b de GR-MD-02 desarrollado por Galectin Therapeutics, los investigadores observaron una disminución significativa en la frecuencia de células supresoras supresoras derivadas de mieloides después del tratamiento en pacientes con melanoma que respondieron. [20]
Historia
El término célula supresora derivada de mieloides se originó en un artículo de revista de 2007 publicado en Cancer Research por Gabrilovich et al. Las publicaciones de 2008 establecieron que hay dos subpoblaciones de MDSC: MDSC mononuclear (M-MDSC) y MDSC polimorfonuclear o granulocítica (PMN-MDSC). Las M-MDSC son similares a los monocitos que se encuentran en la sangre, mientras que las PMN-MDSC son físicamente similares a los neutrófilos . [13]
Referencias
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