La distonía mioclónica o síndrome de distonía mioclónica es un trastorno del movimiento poco común que induce una contracción muscular espontánea que provoca una postura anormal. No se ha informado sobre la prevalencia de la distonía mioclónica; sin embargo, este trastorno se incluye en el grupo de los trastornos del movimiento que afectan a miles de personas en todo el mundo. [1] La distonía mioclónica es el resultado de mutaciones en el gen SGCE que codifica una proteína de membrana integral que se encuentra tanto en las neuronas como en las fibras musculares. Quienes padecen esta enfermedad presentan síntomas de movimientos rápidos y espasmódicos de las extremidades superiores ( mioclonías ), así como distorsión de la orientación del cuerpo debido a la activación simultánea de músculos agonistas y antagonistas ( distonía ).
Distonía mioclónica |
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La distonía mioclónica es causada por mutaciones de pérdida de función en el gen del sarcoglicano épsilon (SGCE). La enfermedad se hereda predominantemente, sin embargo, SGCE es un gen impreso, [2] por lo que solo se expresa el alelo paterno . Por tanto, los niños que padecen esta enfermedad heredan la mutación del padre. Si el alelo mutado se hereda de la madre, es poco probable que el niño presente síntomas.
Si bien no se ha encontrado una cura para la distonía mioclónica, las opciones de tratamiento están disponibles para quienes padecen la enfermedad. El etanol a menudo mejora bien los síntomas, por lo que el síndrome también se denomina "distonía que responde al alcohol". El alcohol puede ser sustituido por benzodiazepinas , como el clonazepam , que funcionan mediante el mismo mecanismo. La estimulación cerebral profunda (DBS) es otra opción viable que puede aliviar los síntomas sin los efectos secundarios no deseados de los medicamentos y ha tenido éxito en el tratamiento de otros trastornos del movimiento. [3]
Signos y síntomas
La distonía mioclónica se caracteriza por dos características principales: mioclonía y distonía . Para la mayoría de las personas con distonía mioclónica, el componente mioclónico del trastorno suele ser la característica principal y más incapacitante en comparación con el componente distonía. Los síntomas de la distonía mioclónica varían sustancialmente en gravedad.
Mioclonías
El mioclono se caracteriza por contracciones rápidas que afectan la parte superior del cuerpo, incluidos el cuello, el torso y los brazos, pero también pueden afectar las piernas. Estos movimientos son estimulados por varios factores, incluidos el estrés, el ruido, la cafeína y los estímulos físicos. Las mioclonías se pueden caracterizar de múltiples formas, incluida la base neurológica, la actividad muscular y los estímulos. El mioclono puede ser positivo o negativo; el mioclono positivo es el resultado de breves brotes de actividad muscular y el mioclono negativo se produce cuando hay una falta de actividad muscular. El mioclono suele clasificarse fisiológicamente para optimizar el tratamiento. El mioclono es un efecto precursor de la distonía mioclónica y suele comenzar en la niñez o la adolescencia. [4] [5]
El mioclono se clasifica en cortical, subcortical, periférico o espinal. El mioclono cortical es el más común de estos cuatro y afecta las extremidades superiores y la cara. La distonía mioclónica se ha caracterizado por su origen subcortical, específicamente en mioclonías no segmentadas o mioclonías del tronco encefálico. Los síntomas dentro de esta clasificación incluyen la respuesta de sobresalto y el mioclono reflejo reticular. Los estímulos repentinos como el ruido o el tacto en áreas alrededor de la cabeza o el pecho causan una respuesta de sobresalto que subirá por el tronco del encéfalo y bajará por la médula espinal provocando movimientos espasmódicos. La hipereplexia es una respuesta elevada del tronco encefálico en la que una persona afectada continuará obteniendo la misma respuesta a un estímulo repetido. Por el contrario, el mioclono reflejo reticular ocurre espontáneamente a los estímulos aplicados a las extremidades distales. El mioclono espinal es causado por defectos en la organización o las conexiones espinales, y el mioclono periférico tiene síntomas de sacudidas rítmicas debido a una neurona, siendo el más común el espasmo hemifacial . [5]
Distonía
La distonía es una respuesta a la contracción simultánea de los músculos agonistas y antagonistas que se ven como torsiones y contorsionamientos que afectan la postura y la postura. Otros síntomas pueden incluir temblores y espasmos musculares debido a diversas interacciones de los músculos, las contracciones y el movimiento. [4] La distonía puede ser primaria o secundaria, siendo esta última la más común. La distonía primaria o distonía "pura" es sólo de origen fisiológico. La distonía secundaria tiene múltiples orígenes que son fisiológicos, patológicos o neurológicos. [6] [7]
Distonía mioclónica
La distonía mioclónica incluye las contracciones rápidas de la mioclonía junto con las posturas anormales clasificadas como distonía, así como problemas neurológicos y psiquiátricos. Esta enfermedad generalmente comienza durante la infancia con síntomas de mioclono y distonía leve, más comúnmente distonía cervical o calambre del escritor . Los síntomas de la distonía tienden a no exagerarse durante el curso de la enfermedad y rara vez es el único síntoma asociado, mientras que los síntomas de la mioclonía pueden volverse más graves. Los problemas psiquiátricos se diagnostican clínicamente con los síntomas antes mencionados e incluyen depresión, ansiedad, trastornos de la personalidad y adicción. El trastorno obsesivo-compulsivo está asociado con la distonía mioclónica, ya que se ha encontrado que ambos tienen una similitud en el cromosoma 7 en varios estudios. [4]
Los síntomas neurológicos son relativamente comunes en personas con distonía mioclónica. Cualquier anomalía neurológica normalmente no estará presente en los afectados a una edad temprana. Se han realizado pruebas neurológicas para determinar el origen de estos síntomas y se han identificado múltiples partes del cerebro, incluido el tronco encefálico, la neocorteza, el pálido y el tálamo. Estos causan diversos efectos en las personas diagnosticadas con distonía mioclónica, incluidos cambios de postura y temblores, y muy raramente demencia y ataxia . [4]
Causa
La mayoría de los casos de distonía mioclónica son el resultado de una mutación en el gen del sarcoglicano épsilon ( SGCE ). Este gen se encuentra en el cromosoma 7, y su ubicación citogénica específica es 7q21.3. El gen SGCE de 70 985 pb codifica la proteína épsilon (ε) -sarcoglicano. Las cinco proteínas que componen la familia de los sarcoglicanos funcionan como proteínas integrales de membrana que anclan el citoesqueleto de las células a la matriz extracelular . El sarcoglicano de Epsilon es una proteína de membrana que se puede encontrar en el hígado, los pulmones, los riñones y el bazo, pero es más frecuente en las células musculares y neuronales. Su prevalencia tanto en las fibras musculares como en las sinapsis de las neuronas sugiere por qué los síntomas de mioclono y distonía aparecen a partir de la proteína que funciona incorrectamente. Las mutaciones recesivas en los otros sarcoglicanos también dan como resultado trastornos musculares, lo que respalda aún más que las mutaciones en el gen SGCE causan distonía mioclónica. [8]
El sarcoglicano de Epsilon en sí es parte del complejo de proteína asociada a distrofina (DAP) que une el sarcolema de las células musculares al tejido conjuntivo extracelular. El propósito es reducir la fuerza mecánica sobre el sarcolema como resultado de la contracción muscular. Además de la distonía mioclónica, los problemas asociados con un complejo DAP disfuncional incluyen la distrofia muscular de Duchenne . [9]
Se cree que más de 65 mutaciones del gen SGCE causan distonía mioclónica. La mayoría de las mutaciones conducen a un producto proteico truncado que da como resultado la pérdida de función de la proteína epsilon sarcoglicano. [10] La proteína disfuncional es finalmente reciclada por la célula por degradación mediada por el proteasoma , lo que resulta en una escasez significativa de la proteína integral de la membrana tanto en las neuronas como en las fibras musculares.
El alelo mutante se hereda de manera dominante, es decir, la mutación se puede heredar si uno de los padres tiene ese alelo. Sin embargo, la impronta genómica se produce en el alelo de la madre, por lo que solo se expresa el alelo del padre. [2] [10] Por lo tanto, heredar un alelo paterno mutado del gen SGCE resultará en la expresión de la disfuncional proteína epsilon sarcoglicano. La descendencia no producirá un producto proteico mutante en el 95% de los casos en los que la madre transmite una mutación en el gen SGCE. [10]
Si bien las mutaciones del gen SGCE son la causa central de la distonía mioclónica, ha habido casos separados en los que los individuos y las familias presentan síntomas similares a la distonía mioclónica pero carecen de las mutaciones en este locus. Las deleciones de pares de bases del gen DYT1, las mutaciones sin sentido en el gen DRD2, la disomía uniparental materna y el enlace del cromosoma 18 se han asociado en casos raros a la distonía mioclónica en los que el gen SGCE no está afectado. [4]
Tratamiento
Hasta la fecha, no existe un tratamiento único y universal que se haya encontrado para curar la distonía mioclónica. Sin embargo, existen varios métodos de tratamiento que han demostrado ser efectivos para ayudar a reducir los síntomas asociados con el síndrome.
Medicamentos
Muchos medicamentos que se usan para tratar la distonía mioclónica no tienen un impacto significativo individualmente, pero cuando se combinan, pueden funcionar en diferentes mecanismos cerebrales para aliviar mejor los síntomas. El método de tratamiento utilizado depende de la gravedad de los síntomas presentados en el individuo y de si se conoce la causa subyacente del síndrome.
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas como el clonazepam mejoran los temblores causados por el aspecto mioclónico de este síndrome al unirse alostéricamente a los receptores ionotrópicos GABA A , lo que provoca un influjo de iones cloruro que producen un efecto inhibidor que puede calmar las sacudidas mioclónicas. [4] [11]
Antiepilépticos
Los antiepilépticos como el valproato deben actuar sobre los receptores GABA y manipular la conductancia iónica para reducir los temblores y espasmos en la distonía mioclónica. Los antiepilépticos bloquean las neuronas GABA que se activan rápidamente y afectan la corteza motora, además de los cambios en las concentraciones de sodio y calcio que pueden excitar la neurona. Los diferentes antiepilépticos varían en la suficiencia para controlar la conductancia iónica y también pueden producir convulsiones o síntomas de mioclonías en algunos pacientes. [12] Otro agente que se ha utilizado es la zonisamida . [13]
Anticolinérgicos
Los anticolinérgicos como la benzatropina alivian los síntomas de distonía al bloquear la actividad de la acetilcolina. La acetilcolina participa en la fisiopatología de la distonía en los ganglios basales, aunque no se ha determinado su función exacta. La acetilcolina participa en las vías de la dopamina y el glutamato en los ganglios basales, además de los receptores muscarínicos presinápticos que participan en el control motor. La acetilcolina suele ser hiperactiva en pacientes con distonía y el bloqueo de este neurotransmisor reduciría la contorsión de la parte superior del cuerpo, pero puede producir efectos secundarios de somnolencia, confusión y problemas de memoria en adultos. [14]
Toxina botulínica
Las inyecciones de toxina botulínica también actúan sobre la acetilcolina para reducir los síntomas de distonía. La neurotoxina está activa en las terminales presinápticas y bloquea la exocitosis de acetilcolina en la hendidura sináptica, lo que reduce la actividad muscular. El botulínico también puede tener un papel en la inhibición del glutamato y en la modificación del movimiento muscular. Los estudios también han demostrado un posible transporte axónico de esta neurotoxina, así como su función como analgésico sin efecto sobre el movimiento muscular hiperactivo en pacientes con distonía mioclónica. [15]
Alcohol
También se ha descubierto que el consumo de alcohol es un agente eficaz para aliviar temporalmente la gravedad de los temblores asociados con la distonía mioclónica. El alcohol provoca un aumento en la transmisión de GABA entre las interneuronas y las células de Purkinje. Esto luego reduce la transmisión de glutamato en las sinapsis de células granulares-células de Purkinje, lo que disminuye los movimientos musculares. Este tratamiento solo alivia la fuerza de los temblores durante un período breve y no cambia la frecuencia con la que se producirán los temblores. Los médicos informan a los pacientes de los riesgos asociados con el uso de alcohol para la distonía mioclónica debido a la alta susceptibilidad al consumo excesivo de alcohol y la dependencia. El trastorno por consumo de alcohol en sí mismo causa temblores en las manos y degeneración de las células de Purkinje y otras partes de la corteza cerebral, contrarrestando los efectos correctivos originales del alcohol. [dieciséis]
Estimulación cerebral profunda
Se ha descubierto que la estimulación cerebral profunda (DBS) es un tratamiento eficaz y seguro para los pacientes con distonía mioclónica, cuyos síntomas graves y debilitantes son resistentes a los tratamientos farmacológicos. La estimulación eléctrica dentro del cerebro es un tratamiento común para muchos trastornos del movimiento debido a la capacidad de excitar o inhibir las neuronas dentro del cerebro. A los pacientes con estimulación cerebral profunda se les insertan electrodos en el cerebro y luego se envía una señal eléctrica desde una fuente externa para provocar una respuesta. La frecuencia y la intensidad de esta señal se pueden cambiar para monitorear los efectos sobre la actividad neuronal usando registros de voltaje o neuroimágenes, como resonancias magnéticas funcionales . Al reposicionar los electrodos en diferentes áreas o al cambiar el tamaño o el momento del estímulo, se pueden ver efectos variables en el paciente según el origen del trastorno. [3]
En un estudio, cinco pacientes con deficiencia de proteína de sarcoglicano épsilon determinada genéticamente se sometieron a una estimulación cerebral profunda del pálido interno. Los síntomas de movilidad y discapacidad de cada paciente se evaluaron antes y después del tratamiento mediante la Escala de calificación de distonía de Burke-Fahn-Marsden y la Escala de calificación de mioclono unificada. Tras la finalización de la cirugía, tanto los síntomas de mioclono como de distonía del trastorno habían disminuido en un 70%, sin informes de efectos secundarios desfavorables. Por lo tanto, se ha demostrado que la estimulación cerebral profunda mejora eficazmente tanto el mioclono como la distonía, a diferencia de muchos tratamientos farmacológicos que pueden mejorar uno u otro. [17]
Otros estudios examinaron los efectos de la estimulación cerebral profunda tanto en el núcleo ventrointermedio del tálamo , Vim, como en el globo pálido interno, GPi. Después de la estimulación cerebral profunda de GPi y Vim, la puntuación de discapacidad de la Escala de calificación unificada de mioclonías mejoró un 61-66%. Además, la puntuación de la escala de calificación de la disstomía mejoró en un 45-48%. Si bien no hubo una diferencia significativa en la mejora entre la estimulación GPi-Vim y la estimulación GPi, la estimulación GPi-Vim fue significativamente más efectiva que la estimulación cerebral profunda Vim sola. En general, la estimulación cerebral profunda se muestra prometedora como tratamiento viable para la distonía mioclónica. [18]
Aunque las mioclonías y la distonía están presentes en los pacientes con distonía mioclónica, el tratamiento óptimo para la distonía mioclónica difiere del tratamiento de las mioclonías o la distonía por sí solas. El mioclono mejoró significativamente más que la distonía cuando se aplicó la estimulación cerebral profunda. Además, el mioclono mejoró independientemente de si se aplicó estimulación cerebral profunda a GPi o Vim. Sin embargo, la estimulación GPi fue más efectiva para reducir los síntomas de distonía que la estimulación Vim. [17]
Referencias
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