Neprilisina ( ), también conocido como membrana metalo-endopeptidasa ( MME ), la endopeptidasa neutra ( NEP ), grupo de diferenciación 10 ( CD10 ), y aguda común leucemia linfoblástica antígeno ( CALLA ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen MME . Neprilisina es un zinc dependiente de metaloproteasa que escindepéptidos en el lado amino de los residuos hidrófobos e inactiva varias hormonas peptídicas que incluyen glucagón , encefalinas , sustancia P , neurotensina , oxitocina y bradicinina . [5] También degrada el péptido beta amiloide cuyo plegamiento y agregación anormales en el tejido neural ha sido implicado como una causa de la enfermedad de Alzheimer . Sintetizado como una proteína unida a la membrana , el ectodominio de neprilisina se libera en el dominio extracelular después de haber sido transportado desde el aparato de Golgi a la superficie celular.
MME |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1DMT , 1R1H , 1R1I , 1R1J , 1Y8J , 2QPJ , 2YB9 , 4CTH , 5JMY |
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Identificadores |
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Alias | MME , CALLA, CD10, NEP, SFE, metaloendopeptidasa de membrana, metaloendopeptidasa de membrana, CMT2T, SCA43 |
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Identificaciones externas | OMIM : 120520 MGI : 97004 HomoloGene : 5275 GeneCards : MME |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 3 (humano) [1] |
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| Banda | 3q25.2 | Comienzo | 155.024.124 pb [1] |
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Final | 155.183.704 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 3 (ratón) [2] |
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| Banda | 3 E1 | 3 29,97 cm | Comienzo | 63.241.537 pb [2] |
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Final | 63,386,030 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • GO: 0001948 proteína de unión • zinc ion de unión • actividad exopeptidasa • actividad hidrolasa • actividad endopeptidasa • unión de iones metálicos • actividad peptidasa • péptido de unión • actividad metaloendopeptidasa • actividad metalopeptidasa • fosfatidilserina unión • actividad homodimerización proteína • oligopeptidasa actividad • unión cardiolipina
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Componente celular | • borde en cepillo • adhesión focal • componente integral de la membrana plasmática • citoplasma • membrana • exosoma extracelular • componente integral de la membrana • vesícula sináptica • membrana plasmática • sinapsis • axón • dendrita • terminal de proyección neuronal • membrana granular secretora • endosoma temprano • trans- Red de Golgi • superficie celular • GO: 0016023 vesícula citoplásmica • cuerpo celular neuronal • balsa de membrana • presinapsis
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Proceso biológico | • Maduración de angiotensina • Respuesta celular a UV-B • Respuesta celular a estímulos de citocinas • Desarrollo renal • Senescencia replicativa • Respuesta celular a UV-A • Proceso metabólico de creatinina • Proceso metabólico de péptidos • Proceso metabólico de beta amiloide • proteólisis • Percepción sensorial del dolor • desgranulación de neutrófilos • desarrollo de la placenta • envejecimiento • aprendizaje o memoria • desarrollo pulmonar • regulación positiva de la neurogénesis • procesamiento de neuropéptidos • aclaramiento de beta amiloide • aclaramiento de beta amiloide por proceso catabólico celular • regulación positiva de la potenciación sináptica a largo plazo
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_000902 NM_007287 NM_007288 NM_007289 NM_001354642
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NM_001354643 NM_001354644 |
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NM_008604 NM_001289462 NM_001289463 NM_001357335 |
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RefSeq (proteína) | NP_000893 NP_009218 NP_009219 NP_009220 NP_001341571
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NP_001341572 NP_001341573 |
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NP_001276391 NP_001276392 NP_032630 NP_001344264 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 3: 155,02 - 155,18 Mb | Crónicas 3: 63,24 - 63,39 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La neprilisina se expresa en una amplia variedad de tejidos y es particularmente abundante en el riñón. También es un antígeno de leucemia linfocítica aguda común que es un marcador de superficie celular importante en el diagnóstico de leucemia linfocítica aguda (LLA) humana. Esta proteína está presente en células leucémicas de fenotipo pre-B, que representan el 85% de los casos de LLA. [5]
Los progenitores hematopoyéticos que expresan CD10 se consideran "progenitores linfoides comunes", lo que significa que pueden diferenciarse en células T, B o asesinas naturales. [6] El CD10 es útil en el diagnóstico hematológico, ya que se expresa en linfocitos B tempranos, pro-B y pre-B, y en centros germinales de los ganglios linfáticos . [7] Las enfermedades hematológicas en las que es positivo incluyen LLA, linfoma angioinmunoblástico de células T , linfoma de Burkitt , leucemia mielógena crónica en crisis blástica (90%), linfoma difuso de células B grandes (variable), células del centro folicular (70%), leucemia de células pilosas (10%) y mieloma (algunos). Tiende a ser negativo en la leucemia mieloide aguda , la leucemia linfocítica crónica , el linfoma de células del manto y el linfoma de la zona marginal . El CD10 se encuentra en las células no LLA T, que se derivan de los linfocitos pre-B, y en el linfoma no Hodgkin relacionado con el centro germinativo, como el linfoma de Burkitt y el linfoma folicular, pero no en las células leucémicas ni en los linfomas, que se originan en células B más maduras. células. [8]
Los ratones knockout deficientes en neprilisina muestran tanto un deterioro del comportamiento similar al de la enfermedad de Alzheimer como un depósito de beta amiloide en el cerebro, [9] lo que proporciona una fuerte evidencia de la asociación de la proteína con el proceso de la enfermedad de Alzheimer. Debido a que se cree que la neprilisina es el paso limitante de la velocidad de degradación de la beta amiloide, [10] se la ha considerado una diana terapéutica potencial; Se han identificado compuestos como la hormona peptídica somatostatina que aumentan el nivel de actividad de la enzima. [11] La disminución de la actividad de la neprilisina con el aumento de la edad también puede explicarse por el daño oxidativo , conocido por ser un factor causante de la enfermedad de Alzheimer; Se han encontrado niveles más altos de neprilisina oxidada inapropiadamente en pacientes con Alzheimer en comparación con personas mayores cognitivamente normales. [12]
Tinción inmunohistoquímica con neprilisina de riñón normal .
La neprilisina también se asocia con otros procesos bioquímicos y se expresa particularmente en los tejidos renales y pulmonares . Los inhibidores se han diseñado con el objetivo de desarrollar agentes analgésicos y antihipertensivos que actúen previniendo la actividad de la neprilisina contra péptidos señalizadores como encefalinas , sustancia P , endotelina y péptido natriurético auricular . [13] [14]
Se han observado asociaciones entre la expresión de neprilisina y varios tipos de cáncer ; sin embargo, la relación entre la expresión de neprilisina y la carcinogénesis sigue siendo oscura. En los estudios de biomarcadores del cáncer , el gen de la neprilisina a menudo se denomina CD10 o CALLA. En algunos tipos de cáncer, como el carcinoma metastásico y algunos melanomas avanzados , la neprilisina se sobreexpresa; [15] en otros tipos, sobre todo los cánceres de pulmón , la neprilisina está regulada a la baja y, por lo tanto, es incapaz de modular la señalización autocrina pro-crecimiento de las células cancerosas a través de péptidos secretados como homólogos de mamíferos relacionados con la bombesina . [16] Se encontró que algunos extractos de plantas (extractos metanólicos de Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus y un extracto acuoso de Pavetta longiflora ) inhibían la actividad enzimática de la endopeptidasa neutra. [17]
Los inhibidores se han diseñado con el objetivo de desarrollar agentes analgésicos y antihipertensivos que actúen previniendo la actividad de la neprilisina contra péptidos señalizadores como encefalinas , sustancia P , endotelina y péptido natriurético auricular . [13] [14]
Algunos están destinados a tratar la insuficiencia cardíaca . [18]
- Sacubitril / valsartan (Entresto / LCZ696), que ha sido probado frente a enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca. [18]
- Sacubitril (AHU-377), un profármaco que es un componente de sacubitril / valsartán
- Sacubitrilat (LBQ657), la forma activa de sacubitril
- RB-101 , un inhibidor de la encefalinasa, utilizado en la investigación científica.
- Reino Unido-414,495
- El omapatrilat (inhibidor dual de NEP y enzima convertidora de angiotensina ) desarrollado por BMS no recibió la aprobación de la FDA debido a preocupaciones sobre la seguridad del angioedema .
- Ecadotril
- Candoxatril
Otras compañías farmacéuticas están desarrollando (en 2003) otros inhibidores duales de NEP con ACE / receptor de angiotensina. [19]
El CD10 se utiliza en patología clínica con fines diagnósticos.
En linfomas y leucemias
- Las células de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son CD10 + .
- El linfoma folicular ( linfoma de células del centro del folículo) son CD10 + .
- Las células del linfoma de Burkitt son CD10 + .
- CD10 + linfoma de células grandes B (CD10 difusa + DLBCL) [20]
- Los marcadores del fenotipo del centro germinal (CD10, HGAL, BCL6, CD38) se consideran un factor pronóstico favorable, [21] [22] pero los tumores CD10 + , BCL2 + podrían tener una supervivencia más precaria. [23] Para algunos autores, la expresión de CD10 en DLBCL no influye en la supervivencia. [24]
- El linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) es CD10 + [25] [26] y distingue AITL de otros linfomas de células T (CD10 - ) [27]
- Algunas células T benignas pueden ser CD10 + [28]
En tumores epiteliales
- Carcinoma de células renales de células claras (CCR de células claras)
- CD10 + distingue el carcinoma de células renales, de tipo convencional con morfología eosinofílica, de sus imitadores. El carcinoma cromófobo y el oncocitoma son CD10 - . [29]
- Tumores de páncreas
- Los tumores pseudopapilares sólidos son CD10 + . [30]
- CD10 + diferencia las neoplasias quísticas mucinosas (CD10 + / CK20 +) de la neoplasia mucinosa papilar intraductal de tipo rama del conducto (CD10 - / CK20-). [30]
- Tumores cutáneos
- CD10 puede diferenciar el carcinoma de células basales (tinción epitelial de CD10) del tricoblastoma (tinción del estroma peritumoral CD10), el carcinoma de células basales con diferenciación folicular (tinción del estroma y epitelio CD10) [31] y el carcinoma de células escamosas (tinción estromal fuerte). [32]
- CD10 diferencia CD10 + fibroxantoma atípica de CD10 - células fusiformes melanoma y sarcomatoide carcinoma de células escamosas .
- Los tumores uroteliales expresan CD10 (42-67%). [33]
- La expresión de CD10 está fuertemente correlacionada con un alto grado y estadio tumoral en el carcinoma urotelial de vejiga. El CD10 puede estar asociado con la progresión tumoral en la patogénesis del cáncer de vejiga. [34]
En otros tumores
- La expresión de CD10 podría ser una de las características de las células mesenquimales neoplásicas derivadas del sistema de Müller. [35]
- Estroma endometrial normal [36]
- El sarcoma del estroma endometrial (SEE) es CD10 + ( los tumores de músculo liso suelen ser CD10 - , [37] pero pueden ser CD10 + [35]
- Tumor mixto de Müller maligno (MMMT)
- Adenosarcoma de Müller
- Leiomiosarcoma uterino de alto grado
- Rabdomiosarcoma uterino
- Tumores vasculares
- Los hemangioendoteliomas epitelioides son en su mayoría CD10 + . [38]
- El hemangioblastoma suele ser CD10 - ( el carcinoma de células renales metastásico es CD10 + ) [39] [40]
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: M13.001
- Neprilisina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08473 (Neprilysin) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .