La deficiencia de PGM3 es un trastorno genético poco común del sistema inmunológico asociado con una función disminuida de la fosfoglucomutasa 3 . PGM3 es una enzima que en humanos está codificada por el gen PGM3 . Este trastorno se manifiesta como atopia grave , inmunodeficiencia , autoinmunidad , discapacidad intelectual e hipomielinización. En 2014, los investigadores Atfa Sassi del Instituto Pasteur de Túnez, Sandra Lazaroski del Centro Médico Universitario de Freiburg y Gang Wu del Imperial College de Londres identificaron mutaciones de PGM3 en nueve pacientes de cuatro familias consanguíneas .[1] En el mismo año, investigadores de los laboratorios de Joshua Milner [2] y Helen Su [3] en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Describieron la deficiencia de PGM3 en ocho pacientes adicionales de dos familias. [4]
Clínicamente, los pacientes con deficiencia de PGM3 se caracterizan por un grupo de alteraciones inmunológicas y neurológicas. A menudo, los pacientes presentan manifestaciones similares al síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIES), que incluyen dermatitis atópica grave , sinusitis u otitis crónica , vasculitis cutánea , infecciones pulmonares graves y neumonía , y concentraciones muy elevadas de los niveles séricos de anticuerpos IgE . Las infecciones cutáneas son prominentes, con infecciones recurrentes por estafilococos y hongos, ampollas graves en la piel y verrugas planas . Los pacientes son susceptibles a infecciones pulmonares recurrentes que pueden provocar bronquiectasias.en el futuro. Además, también se han identificado escoliosis y microcefalia . [1] [4] [5]
Además de la inmunodeficiencia grave , el deterioro motor y neurológico es evidente desde los primeros años de vida. Se han identificado déficits motores orales, disartria , retraso en el desarrollo, ataxia , mioclonías , convulsiones y pérdida sensorial leve. Estas características neurológicas distintivas sugieren hipomielinización, ya que se asemejan a características de otros trastornos congénitos de la glicosilación (CDG). Debido a que se sabe que la glicosilación es fundamental para numerosas proteínas relacionadas con el sistema inmunitario, es probable que estos pacientes presenten anomalías adicionales, como anemia hemolítica , hepatoesplenomegalia y neutropenia.. Aún no se ha establecido un mecanismo inmunológico para explicar el vínculo entre las anomalías de la glicosilación y la desregulación inmunitaria. Este trastorno demuestra una importancia previamente no apreciada que la glicosilación puede tener en la respuesta inmune y se necesita más investigación para examinar el mecanismo preciso por el cual estas mutaciones y la glicosilación anormal conducen a los defectos clínicos observados [1] [4] [5]
La deficiencia de PGM3 es causada por un hypomorphic mutación en el gen PGM3 ( OMIM # 172100 ). PGM3 es un gen de 29 kb con 14 exones , mapeado en el cromosoma 6q14.1-q14.2 y codificando una proteína de 542 aminoácidos que sirve como catalizador crucial para la vía de glicosilación [6] [7] La proteína PGM3 es necesaria para la reversión conversión de GlcNAc-6-fosfato (GlnNAc-6-P) en GlnNAc-a-fosfato (GlcNac-1-P), un paso precursor para la síntesis de uridina difosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc). La función deteriorada de PGM3 se demuestra por la disminución de la actividad enzimática, la reducción de UDP-GlcNAc y la reducciónGlicosilación ligada a N y de glicosilación ligada a O [4]
PGM3 se compone de cuatro dominios proteicos : dominio de serina activo, dominio de unión a metales, dominio de unión a azúcar y dominio de unión a fosfato. Con pérdida de sentido y de deleción mutaciones se han descubierto múltiples dentro de estos dominios. Todas las PGM3 mutantes identificadas conservan la especificidad catalítica, sin embargo, debilitan la actividad enzimática . Las mutaciones en el dominio de unión a azúcar conducen a una reducción de la abundancia de PGM3 y altera la función y la glicosilación de PGM3 en mayor medida que las mutaciones en el dominio catalítico o de unión a fosfato, y da como resultado un fenotipo clínico más grave. [1]