La neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa ( PKAN ), anteriormente llamada síndrome de Hallervorden-Spatz , [1] es una enfermedad genética degenerativa del cerebro que puede provocar parkinsonismo , distonía , demencia y, en última instancia, la muerte. La neurodegeneración en PKAN se acompaña de un exceso de hierro que se acumula progresivamente en el cerebro.
Neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa | |
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Otros nombres | Neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro 1 |
Pantetheine | |
Especialidad | Neurología |
Síntomas | Distonía, parkinsonismo, demencia |
Inicio habitual | Menos de 10 años (clásico), Más de 10 años (atípico) |
Tipos | Clásico, atípico |
Causas | Mutación PANK2 |
Frecuencia | 1-3 por cada millón de personas |
Signos y síntomas
Los síntomas generalmente comienzan en la niñez y son progresivos, y a menudo resultan en la muerte en la edad adulta temprana. Los síntomas de PKAN comienzan antes de la mediana edad y, con mayor frecuencia, se notan antes de los diez años de edad. Los síntomas incluyen: [ cita requerida ]
- distonía (contracciones musculares repetitivas e incontrolables que pueden provocar sacudidas o torsiones de ciertos grupos de músculos)
- disfagia y disartria debido a que los grupos de músculos involucrados en el habla están involucrados
- rigidez / rigidez de las extremidades
- temblor
- movimientos retorcidos
- demencia
- espasticidad
- debilidad
- convulsiones (raro)
- caminar de puntillas
- retinitis pigmentosa , otra enfermedad degenerativa que afecta la retina del individuo , a menudo causando alteración del color de la retina y deterioro progresivo de la retina, al principio causando ceguera nocturna y luego resultando en una pérdida completa de la visión.
El 25% de las personas experimentan una forma inusual de PKAN que se desarrolla después de los 10 años de edad y sigue un ritmo de deterioro más lento y gradual que los de antes de los 10 años de edad. Estos individuos enfrentan importantes déficits del habla, así como trastornos psiquiátricos y del comportamiento. [ cita requerida ]
Al ser una enfermedad nerviosa degenerativa y progresiva, PKAN conduce a una inmovilidad temprana y, a menudo, a la muerte en la edad adulta temprana. La muerte ocurre prematuramente debido a infecciones como la neumonía, y la enfermedad en sí misma técnicamente no limita la vida. [ cita requerida ]
Genética
PKAN es un trastorno autosómico recesivo . Ambos padres de un niño afectado deben ser portadores heterocigotos de la enfermedad y, por lo tanto, deben portar un alelo mutante . Como es un trastorno autosómico, los heterocigotos para el trastorno pueden no mostrar ninguna característica atípica que se considere sugestiva del trastorno; sin embargo, se han informado casos de heterocigosidad compuesta en los que los individuos heterocigotos sí desarrollan la forma clásica de la enfermedad. [2] [3]
El trastorno está causado por un gen PANK2 mutante ubicado en el locus cromosómico : 20p13-p12.3. PANK2 es responsable de codificar la proteína pantotenato quinasa 2. PANK2 codifica la enzima pantotenato quinasa y las mutaciones en el gen conducen a un error innato del metabolismo de la vitamina B5 (pantotenato). La vitamina B5 es necesaria para la producción de coenzima A en las células. La interrupción de esta enzima afecta el metabolismo de la energía y los lípidos y puede conducir a la acumulación de compuestos potencialmente dañinos en el cerebro, incluido el hierro. [ cita requerida ]
PANK2 codifica un transcrito de 1,85 Kb que se deriva de siete exones que cubren una distancia total de aproximadamente 3,5 Mb de ADN genómico. El gen PANK2 también codifica una proteína de 50,5 kDa que es una pantotenato quinasa funcional , una enzima reguladora esencial en la biosíntesis de la coenzima A (CoA) y que cataliza la fosforilación de pantotenato ( vitamina B 5 ), N-pantotenoil-cisteína y panteteína ( OMIM).
Las proteínas codificadas por el gen PANK2 mutante a menudo son causadas por mutaciones nulas o sin sentido, más notablemente una deleción de 7 pb en la secuencia codificante del gen PANK2 . [ cita requerida ]
Este trastorno se ha informado en comunidades específicas basadas en matrimonios intracomunitarios donde ambos padres del niño son portadores de la misma mutación. Una de las comunidades informadas es la comunidad de Agrawal (Agarwal) con sede principalmente en la parte norte de la India. La mutación conocida en la comunidad de Agarwal es la mutación patogénica 1c.215_216insA en el gen PANK2. Algunos laboratorios también lo codifican como chr20: 3870292-3870293insA. Da como resultado un desplazamiento del marco de lectura y un truncamiento prematuro de la proteína 47 aminoácidos cadena abajo del codón 183 (p.Arg183GlufsTer47; ENST00000316562). [4] [5]
Diagnóstico
Un examen neurológico mostraría evidencia de rigidez muscular; debilidad; y posturas, movimientos y temblores anormales. Si otros miembros de la familia también se ven afectados, esto puede ayudar a determinar el diagnóstico. Las pruebas genéticas pueden confirmar un gen anormal que causa la enfermedad. Sin embargo, esta prueba aún no está ampliamente disponible. Deben descartarse otros trastornos y enfermedades del movimiento. Las personas que presentan cualquiera de los síntomas enumerados anteriormente a menudo se someten a pruebas mediante resonancia magnética (resonancia magnética) para detectar una serie de trastornos relacionados con la neurología. Una resonancia magnética generalmente muestra depósitos de hierro en los ganglios basales . El desarrollo de criterios de diagnóstico continúa con la esperanza de separar aún más la PKAN de otras formas de enfermedades neurodegenerativas que presentan NBIA. [ cita requerida ]
Neuropatología
Las características microscópicas de PKAN incluyen altos niveles de hierro en el globo pálido y la pars reticulata de la sustancia negra , evidente como una decoloración marrón óxido característica [6] en un patrón llamado el signo del ojo de tigre; [7] lipofuscina y neuromelanina concentradas en las áreas de acumulación de hierro; estructuras ovaladas no nucleadas que representan axones inflamados cuyo citoplasma se hincha con vacuolas , denominadas esferoides , axón schollen o distrofia neuroaxonal ; y cuerpos de Lewy . [6]
Tratamiento
Se ha demostrado que el fosfopantotenato trata la PKAN en un ser humano y también en un modelo de ratón de la enfermedad. Pantetina (un precursor de panteteína ) se ha estudiado y demostrado ser eficaz en un ratón y en una mosca de la fruta modelo de la enfermedad. [8] [9] [10] [11]
Pronóstico
Las tasas de supervivencia para aquellos diagnosticados con PKAN típica y que no reciben tratamiento es de 11,18 años con una desviación estándar de 7,8 años. Se ha realizado un estudio que informa buenos resultados en un solo paciente con PKAN de aparición tardía. [10]
Epidemiología
Los datos de prevalencia con respecto a este trastorno siguen siendo incompletos; sin embargo, se estima que entre 1 de cada 1.000.000 y 3 de cada 1.000.000 de individuos se verán afectados por este trastorno (según los casos observados en una población), pero una vez más, esto es solo una estimación, ya que la enfermedad es tan raro que es difícil de determinar de forma estadística y precisa. [ cita requerida ]
Historia
PKAN fue descrito por primera vez por Hallervorden y Spatz (1922). Su descubrimiento se debió al diagnóstico de una familia de 12 miembros en la que cinco hermanas presentaban demencia y disartria en aumento progresivo. Las autopsias revelaron decoloraciones marrones en diferentes áreas del cerebro (particularmente de interés fueron las regiones del globo pálido y la sustancia negra). Meyer (1958) realizó más investigaciones y descripciones, y diagnosticó 30 casos distintos de PKAN. Meyer (1958) fue seguido por Elejalde et al. (1978) quien describió a 5 familiares afectados y planteó la hipótesis de que el trastorno se originó en Europa central , respaldando su hipótesis con análisis clínicos y genéticos. Malmstrom-Groth y Kristensson (1982) [12] y Jankovic et al proporcionaron más investigaciones y conocimientos . (1985). [13]
El diagnóstico de PKAN marcó un hito con la disponibilidad de resonancias magnéticas, así como las descripciones detalladas de esas resonancias magnéticas proporcionadas por Littrup y Gebarski (1985), [14] Tanfani et al. (1987), [15] Sethi et al. (1988), [16] Angelini et al. (1992), [17] Casteels et al. (1994), [18] y Malandrini et al. (1995). [19] El gen fue localizado en el cromosoma 20p por Taylor et al. (1996) [20] quien sugirió que este trastorno debería denominarse neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA1) para evitar el epónimo objetable [21] de Hallervorden-Spatz. La enfermedad fue rebautizada como "neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa" o PKAN por Zhou et al. (2001) [2] quien sugirió el nombre para evitar malas interpretaciones y reflejar mejor la verdadera naturaleza del trastorno. Más recientemente, Pellecchia et al. (2005) publicaron un informe de 16 pacientes afectados por PKAN, confirmado por análisis genético. [22]
Referencias
- ^ Harper, Peter S (1996). "Denominación de síndromes y actividades no éticas: el caso de Hallervorden y Spatz". The Lancet . 348 (9036): 1224-1225. doi : 10.1016 / S0140-6736 (96) 05222-1 . ISSN 0140-6736 .
- ^ a b Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA, Gitschier J, Hayflick SJ (2001). "Un nuevo gen de pantotenato quinasa (PANK2) es defectuoso en el síndrome de Hallervorden-Spatz". Nat. Genet . 28 (4): 345–9. doi : 10.1038 / ng572 . PMID 11479594 .
- ^ Bei-sha, Tang; et al. (2005). "Nuevas mutaciones heterocigotas compuestas en el gen PANK2 en un paciente chino con neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa atípica" . Trastornos del movimiento . 20 (7): 819-21. doi : 10.1002 / mds.20408 . PMC 2105744 . PMID 15747360 .
- ^ "PANK2_Agarwal" .
- ^ http://www.britannica.com/bps/additionalcontent/18/27764296/Founder-mutation-in-the-PANK-gene-of-Agrawal-children-with-Neurodegeneration-with-Brain-Iron-accumulation-NBIA
- ^ a b Hanna, Philip A. "Neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN)" . Medscape . Consultado el 6 de marzo de 2020 .
- ^ "Neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa" . Referencia casera de la genética . Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud . Consultado el 6 de marzo de 2020 .
- ^ Brunetti D, Dusi S, Giordano C, Lamperti C, Morbin M, Fugnanesi V, Marchet S, Fagiolari G, Sibon O, Moggio M, d'Amati G, Tiranti V (2014). "El tratamiento con pantetina es eficaz para recuperar el fenotipo de la enfermedad inducida por la dieta cetogénica en un modelo de ratón con neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa" . Cerebro . 137 (Pt 1): 57–68. doi : 10.1093 / cerebro / awt325 . PMC 3891449 . PMID 24316510 .
- ^ Rana A, Seinen E, Siudeja K, Muntendam R, Srinivasan B, van der Want JJ, Hayflick S, Reijngoud DJ, Kayser O, Sibon OC (2010). "Pantethine rescata un modelo de Drosophila para la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa" . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (15): 6988–93. Código bibliográfico : 2010PNAS..107.6988R . doi : 10.1073 / pnas.0912105107 . PMC 2872433 . PMID 20351285 .
- ^ a b Christou YP, Tanteles GA, Kkolou E, Ormiston A, Konstantopoulos K, Beconi M, Marshall RD, Plotkin H, Kleopa KA (2017). "Fosmetpantotenato de etiqueta abierta, una terapia de reemplazo de fosfopantotenato en un solo paciente con PKAN atípico" . Caso Rep Neurol Med . 2017 : 3247034. doi : 10.1155 / 2017/3247034 . PMC 5439260 . PMID 28567317 .
- ^ Zano SP, Pate C, Frank M, Rock CO, Jackowski S (2015). "Corrección de una deficiencia genética en pantotenato quinasa 1 mediante terapia de reemplazo de fosfopantotenato" . Mol Genet Metab . 116 (4): 281–8. doi : 10.1016 / j.ymgme.2015.10.011 . PMC 4764103 . PMID 26549575 .
- ^ Malmström-Groth AG, Kristensson K (1982). "Distrofia neuroaxonal en la infancia. Informe de dos primos segundos con PKAN y un caso de enfermedad de Seitelberger". Acta Paediatrica Scandinavica . 71 (6): 1045–9. doi : 10.1111 / j.1651-2227.1982.tb09574.x . PMID 7158329 .
- ^ Jankovic J, Kirkpatrick JB, Blomquist KA, Langlais PJ, Bird ED (febrero de 1985). "Enfermedad de Hallervorden-Spatz de aparición tardía que se presenta como parkinsonismo familiar". Neurología . 35 (2): 227–34. doi : 10.1159 / 000153550 . PMID 3969211 .
- ^ Jankovic J, Kirkpatrick JB, Blomquist KA, Langlais PJ, Bird ED (1985). "Enfermedad de Hallervorden-Spatz de aparición tardía que se presenta como parkinsonismo familiar". Neurología . 35 (2): 227–34. doi : 10.1159 / 000153550 . PMID 3969211 .
- ^ Tanfani G, Mascalchi M, Dal Pozzo GC, Taverni N, Saia A, Trevisan C (1987). "RM en un caso de enfermedad de Hallervorden-Spatz". Revista de tomografía asistida por computadora . 11 (6): 1057–8. doi : 10.1097 / 00004728-198711000-00027 . PMID 3680689 .
- ^ Sethi KD, Adams RJ, Loring DW, el Gammal T (1988). "Síndrome de Hallervorden-Spatz: correlaciones clínicas y de resonancia magnética". Ana. Neurol . 24 (5): 692–4. doi : 10.1002 / ana.410240519 . PMID 3202617 .
- ^ Angelini L, Nardocci N, Rumi V, Zorzi C, Strada L, Savoiardo M (1992). "Enfermedad de Hallervorden-Spatz: estudio clínico y de resonancia magnética de 11 casos diagnosticados en vida". J. Neurol . 239 (8): 417-25. doi : 10.1007 / BF00856805 . PMID 1447570 .
- ^ Casteels I, Spileers W, Swinnen T, et al. (1994). "Atrofia óptica como signo de presentación en el síndrome de Hallervorden-Spatz". Neuropediatría . 25 (5): 265–7. doi : 10.1055 / s-2008-1073034 . PMID 7885538 .
- ^ Malandrini A, Bonuccelli U, Parrotta E, Ceravolo R, Berti G, Guazzi GC (1995). "Afectación miopática en dos casos de enfermedad de Hallervorden-Spatz". Brain Dev . 17 (4): 286–90. doi : 10.1016 / 0387-7604 (95) 00039-E . PMID 7503394 .
- ^ Taylor TD, Litt M, Kramer P, Pandolfo M, Angelini L, Nardocci N, Davis S, Pineda M, Hattori H, Flett PJ, Cilio MR, Bertini E, Hayflick SJ (1996). "Mapeo de homocigosidad del síndrome de Hallervorden-Spatz al cromosoma 20p12.3-p13". Nat. Genet . 14 (4): 479–81. doi : 10.1038 / ng1296-479 . PMID 8944032 .
- ↑ Julius Hallervorden y Hugo Spatz eran miembros del partido nazi y habían utilizado prisioneros políticos ejecutados en investigaciones médicas.
- ^ Pellecchia MT, Valente EM, Cif L, et al. (2005). "El fenotipo y genotipo diverso de la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa". Neurología . 64 (10): 1810–2. doi : 10.1212 / 01.WNL.0000161843.52641.EC . PMID 15911822 .
enlaces externos
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