La señalización retrógrada en biología es el proceso en el que una señal viaja hacia atrás desde una fuente objetivo hasta su fuente original. Por ejemplo, el núcleo de una célula es la fuente original para crear proteínas de señalización. Durante la señalización retrógrada, en lugar de que las señales abandonen el núcleo, se envían al núcleo. [1] En biología celular , este tipo de señalización ocurre típicamente entre las mitocondrias o cloroplasto y el núcleo. Las moléculas de señalización de las mitocondrias o el cloroplasto actúan sobre el núcleo para afectar la expresión de genes nucleares. En este sentido, el cloroplasto o las mitocondrias actúan como sensores de estímulos externos internos que activan una vía de señalización. [2]
En neurociencia , la señalización retrógrada (o neurotransmisión retrógrada ) se refiere más específicamente al proceso por el cual un mensajero retrógrado, como anandamida u óxido nítrico , es liberado por una dendrita postsináptica o un cuerpo celular , y viaja "hacia atrás" a través de una sinapsis química para unirse al axón terminal de una neurona presináptica . [3]
En biología celular
Las señales retrógradas se transmiten desde los plástidos al núcleo en plantas y algas eucariotas , [4] [2] y desde las mitocondrias al núcleo en la mayoría de los eucariotas. [5] Generalmente se considera que las señales retrógradas transmiten señales intracelulares relacionadas con el estrés y la detección ambiental. [6] Muchas de las moléculas asociadas con la señalización retrógrada actúan modificando la transcripción o uniéndose directamente y actuando como un factor de transcripción . Los resultados de estas vías de señalización varían según el organismo y los estímulos o el estrés. [4]
Evolución
Se cree que la señalización retrógrada surgió después de la endocitosis de las mitocondrias y el cloroplasto hace miles de millones de años. [7] Originalmente se creía que eran bacterias fotosintéticas, las mitocondrias y el cloroplasto transfirieron parte de su ADN al núcleo protegido por la membrana. [8] Por lo tanto, algunas de las proteínas necesarias para las mitocondrias o el cloroplasto se encuentran dentro del núcleo. Esta transferencia de ADN requirió además una red de comunicación para responder adecuadamente a las señales externas e internas y producir las proteínas necesarias. [9]
En levadura
La primera vía de señalización retrógrada descubierta en la levadura es la vía RTG. [10] [11] La vía RTG juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis metabólica de la levadura. [11] Con recursos limitados, las mitocondrias deben mantener un equilibrio de glutamato para el ciclo del ácido cítrico . [12] La señalización retrógrada de las mitocondrias inicia la producción de moléculas precursoras de glutamato para equilibrar adecuadamente los suministros dentro de las mitocondrias. [13] La señalización retrógrada también puede actuar para detener el crecimiento si se encuentran problemas. En Saccharomyces cerevisiae , si las mitocondrias no se desarrollan correctamente, dejarán de crecer hasta que se aborde el problema o se induzca la muerte celular. [13] Estos mecanismos son vitales para mantener la homeostasis de la célula y asegurar el funcionamiento adecuado de las mitocondrias. [13]
En plantas
Una de las moléculas de señalización retrógrada más estudiadas en las plantas son las especies reactivas de oxígeno (ROS). [14] Desde entonces se ha descubierto que estos compuestos, que antes se creía dañinos para la célula, actúan como una molécula de señalización. [15] Las especies reactivas de oxígeno se crean como un subproducto de la respiración aeróbica y actúan sobre los genes involucrados en la respuesta al estrés. [15] Dependiendo del estrés, las especies reactivas de oxígeno pueden actuar sobre las células vecinas para iniciar una señal local. [16] Al hacer esto, las células circundantes están "preparadas" para reaccionar al estrés porque los genes involucrados en la respuesta al estrés se inician antes de encontrarse con el estrés. [16] El cloroplasto también puede actuar como sensor para la respuesta de patógenos y la sequía. La detección de estas tensiones en la célula inducirá la formación de compuestos que luego pueden actuar sobre el núcleo para producir genes de resistencia a patógenos o tolerancia a la sequía. [17]
En neurociencia
El propósito principal de la neurotransmisión retrógrada es la regulación de la neurotransmisión química . [3] Por esta razón, la neurotransmisión retrógrada permite que los circuitos neuronales creen circuitos de retroalimentación . En el sentido de que la neurotransmisión retrógrada sirve principalmente para regular la neurotransmisión anterógrada típica, en lugar de distribuir realmente cualquier información, es similar a la neurotransmisión eléctrica .
A diferencia de los neurotransmisores convencionales (anterógrados), los neurotransmisores retrógrados se sintetizan en la neurona postsináptica y se unen a receptores en el axón terminal de la neurona presináptica [18]. Además, la señalización retrógrada inicia una cascada de señalización que se centra en la neurona presináptica. Una vez que se inicia la señalización retrógrada, hay un aumento en los potenciales de acción que comienzan en la neurona presináptica, lo que impacta directamente en la neurona postsináptica aumentando el número de sus receptores. [19]
Se sabe que los endocannabinoides como la anandamida actúan como mensajeros retrógrados, [20] [21] [22] al igual que el óxido nítrico. [23] [24]
La señalización retrógrada también puede desempeñar un papel en la potenciación a largo plazo (LTP), un mecanismo propuesto de aprendizaje y memoria, aunque esto es controvertido. [25] [26] [27]
Definición formal de neurotransmisor retrógrado
En 2009, Regehr et al. criterios propuestos para la definición de neurotransmisores retrógrados. Según su trabajo, una molécula de señalización puede considerarse un neurotransmisor retrógrado si satisface todos los siguientes criterios: [3]
- La maquinaria adecuada para sintetizar y liberar el mensajero retrógrado debe estar ubicada en la neurona postsináptica.
- La interrupción de la síntesis y / o liberación del mensajero de la neurona postsináptica debe prevenir la señalización retrógrada.
- Los objetivos apropiados para el mensajero retrógrado deben estar ubicados en el botón presináptico.
- La interrupción de los objetivos del mensajero retrógrado en los botones presinápticos debe eliminar la señalización retrógrada.
- La exposición del botón presináptico al mensajero debe imitar la señalización retrógrada siempre que la presencia del mensajero retrógrado sea suficiente para que se produzca la señalización retrógrada.
- En los casos en que el mensajero retrógrado no sea suficiente, el emparejamiento de los otros factores con la señal retrógrada debería imitar el fenómeno.
Tipos de neurotransmisores retrógrados
Los neurotransmisores retrógrados endógenos más prevalentes son el óxido nítrico [23] [24] y varios endocannabinoides , que son ligandos lipofílicos. [19] [28]
El neurotransmisor retrógrado, el óxido nítrico (NO) es un gas soluble que puede difundirse fácilmente a través de varias membranas celulares. [29] La óxido nítrico sintasa es la enzima responsable de la síntesis de NO en varias células presinápticas. [30] Específicamente, se sabe que el NO juega un papel crítico en la LTP, que juega un papel importante en el almacenamiento de la memoria dentro del hipocampo. [31] Además, la literatura sugiere que el NO puede actuar como mensajeros intracelulares en el cerebro y también puede tener un efecto sobre las sinapsis presinápticas glutamatérgicas y GABAérgicas. [32]
Utilizando la señalización retrógrada, los endocannabinoides, un tipo de neurotransmisor retrógrado, se activan cuando se unen a receptores acoplados a proteína G en las terminales presinápticas de las neuronas. [33] La activación de los endocannabinoides da como resultado la liberación de neurotransmisores particulares en las sinapsis excitadoras e inhibidoras de una neurona, lo que finalmente impacta en varias formas de plasticidad. [34] [19] [33]
Señalización retrógrada en potenciación a largo plazo
En lo que respecta a la LTP, la señalización retrógrada es una hipótesis que describe cómo los eventos subyacentes a la LTP pueden comenzar en la neurona postsináptica pero propagarse a la neurona presináptica , aunque la comunicación normal a través de una sinapsis química ocurre en una dirección presináptica a postsináptica. Es más utilizado por aquellos que argumentan que las neuronas presinápticas contribuyen significativamente a la expresión de LTP. [35]
Fondo
La potenciación a largo plazo es el aumento persistente de la fuerza de una sinapsis química que dura de horas a días. [36] Se cree que ocurre a través de dos eventos separados temporalmente, con la inducción que ocurre primero, seguida de la expresión . [36] La mayoría de los investigadores de LTP están de acuerdo en que la inducción es completamente postsináptica, mientras que hay desacuerdo en cuanto a si la expresión es principalmente un evento presináptico o postsináptico. [26] Algunos investigadores creen que tanto los mecanismos presinápticos como postsinápticos juegan un papel en la expresión de LTP. [26]
Si la LTP fuera completamente inducida y expresada postsinápticamente, no habría necesidad de que la célula postsináptica se comunique con la célula presináptica después de la inducción de LTP. Sin embargo, la inducción postsináptica combinada con la expresión presináptica requiere que, después de la inducción, la célula postsináptica se comunique con la célula presináptica. Debido a que la transmisión sináptica normal ocurre en una dirección presináptica a postsináptica, la comunicación postsináptica a presináptica se considera una forma de transmisión retrógrada . [25]
Mecanismo
La hipótesis de la señalización retrógrada propone que durante las primeras etapas de la expresión de LTP, la célula postsináptica "envía un mensaje" a la célula presináptica para notificarle que se ha recibido un estímulo inductor de LTP postsinápticamente. La hipótesis general de la señalización retrógrada no propone un mecanismo preciso por el cual este mensaje se envía y recibe. Un mecanismo puede ser que la célula postsináptica sintetice y libere un mensajero retrógrado al recibir estimulación inductora de LTP. [37] [38] Otra es que libera un mensajero retrógrado preformado tras dicha activación. Otro mecanismo más es que las proteínas que atraviesan la sinapsis pueden alterarse por estímulos inductores de LTP en la célula postsináptica, y que los cambios en la conformación de estas proteínas propagan esta información a través de la sinapsis y hacia la célula presináptica. [39]
Identidad del mensajero
De estos mecanismos, la hipótesis del mensajero retrógrado ha recibido la mayor atención. Entre los defensores del modelo, existe un desacuerdo sobre la identidad del mensajero retrógrado. Una serie de trabajos a principios de la década de 1990 para demostrar la existencia de un mensajero retrógrado y determinar su identidad generó una lista de candidatos que incluía monóxido de carbono , [40] factor activador de plaquetas , [41] [42] ácido araquidónico , [43] y óxido nítrico. El óxido nítrico ha recibido mucha atención en el pasado, pero recientemente ha sido reemplazado por proteínas de adhesión que atraviesan la hendidura sináptica para unirse a las células presinápticas y postsinápticas. [39] Los endocannabinoides anandamida y / o 2-AG , que actúan a través de receptores cannabinoides acoplados a proteína G , pueden desempeñar un papel importante en la señalización retrógrada en LTP. [20] [21]
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