El transductor de señal y activador de la transcripción 4 ( STAT4 ) es un factor de transcripción perteneciente a la familia de proteínas STAT , compuesto por STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT5A , STAT5B , STAT6 . [5] Las proteínas STAT son activadores clave de la transcripción de genes que se unen al ADN en respuesta al gradiente de citocinas. [6] Las proteínas STAT son una parte común de las vías de señalización de la cinasa Janus (JAK), activadas por citocinas. STAT4 es necesaria para el desarrollo de células Th1 a partir de células T CD4 + vírgenes [7] yProducción de IFN-γ en respuesta a IL-12 . [8] Hay dos transcripciones STAT4 conocidas, STAT4α y STAT4β, que difieren en los niveles de producción de interferón-gamma (IFN-γ) en sentido descendente. [9]
STAT4 |
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Identificadores |
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Alias | STAT4 , SLEB11, transductor de señal y activador de la transcripción 4 |
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Identificaciones externas | OMIM : 600558 MGI : 103062 HomoloGene : 20679 GeneCards : STAT4 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 2 (humano) [1] |
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| Banda | 2q32.2-q32.3 | Comienzo | 191.029.576 pb [1] |
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Final | 191,151,596 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (ratón) [2] |
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| Banda | 1 C1.1 | 1 26,67 cm | Comienzo | 51,987,148 pb [2] |
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Final | 52,107,189 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • GO: proteína 0001948 unión • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-binding factor de transcripción actividad • de unión a ADN • proteína de unión idénticos • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 DNA-binding Actividad del factor de transcripción, específico de la ARN polimerasa II • GO: 0000980 Unión de ADN específica de la secuencia de la región reguladora cis de la ARN polimerasa II • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Activador de la transcripción de unión al ADN actividad, específica de la ARN polimerasa II
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Componente celular | • citoplasma • núcleo • nucleoplasma • citosol
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Proceso biológico | • transcripción, plantilla de ADN • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • vía de señalización del receptor a través de JAK-STAT • transducción de señales • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • vía de señalización mediada por interleucina-12 • vía de señalización mediada por citoquinas • interleucina Vía de señalización mediada por -21 • vía de señalización mediada por interleucina-23 • vía de señalización mediada por interleucina-35 • respuesta de defensa • regulación de la proliferación de la población celular • respuesta a la hormona peptídica
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 191.03 - 191.15 Mb | Crónicas 1: 51,99 - 52,11 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Los genes STAT4 humanos y murinos se encuentran junto al locus del gen STAT1 , lo que sugiere que los genes surgieron por duplicación de genes . [5] Las proteínas STAT tienen seis dominios funcionales : 1. Dominio de interacción N-terminal - crucial para la dimerización de STAT inactivos y la translocación nuclear; 2.Dominio de la espiral helicoidal - asociación con factores reguladores; 3. dominio de unión al ADN central : unión a la región potenciadora de los genes de la familia de secuencias activadas de IFN-γ (GAS); 4. dominio enlazador: ayuda durante el proceso de unión al ADN; 5. Dominio de homología Src 2 (SH2) - crítico para la unión específica al receptor de citocina después de la fosforilación de tirosina; 6. Dominio de transactivación C-terminal - desencadenando el proceso de transcripción. [10] [11] La longitud de la proteína es de 748 aminoácidos y el peso molecular es de 85 941 Dalton . [12]
La distribución de STAT4 se limita a las células mieloides , el timo y los testículos . [5] En las células T humanas en reposo se expresa a niveles muy bajos, pero su producción se amplifica mediante la estimulación de PHA . [8]
IL-12
La citocina proinflamatoria IL-12 se produce en forma de heterodímero por las células B y las células presentadoras de antígenos . La unión de IL-12 a IL-12R, que se compone de dos subunidades diferentes (IL12Rβ1 e IL12Rβ2), conduce a la interacción de IL12Rβ1 e IL12Rβ2 con JAK2 y TYK2, que es seguida por la fosforilación de STAT4 tirosina 693. La vía luego induce Producción de IFNγ y diferenciación de Th1. STAT4 es fundamental en la promoción de la respuesta antiviral de las células asesinas naturales (NK) al dirigirse a las regiones promotoras de Runx1 y Runx3. [13]
IFNα e INFβ
Secretado por leucocitos, respectivamente fibroblastos, IFNα IFNβ juntos regulan la inmunidad antiviral, la proliferación celular y los efectos antitumorales. [14] En la vía de señalización de la infección viral, el IFNα o el β se une al receptor de IFN (IFNAR), compuesto de IFNAR1 e IFNAR2, seguido inmediatamente por la fosforilación de los genes diana STAT1, STAT4 e IFN. [15] Durante la fase inicial de la infección viral en las células NK, la activación de STAT1 se reemplaza por la activación de STAT4.
Il-23
Los monocitos, las células dendríticas activadas (DC) y los macrófagos estimulan la acumulación de IL-23 después de la exposición a moléculas de bacterias o virus Gram-positivos / negativos. El receptor de IL-23 contiene subunidades de IL12β 1 e IL23R, que tras la unión de IL-23 promueve la fosforilación STAT4. La presencia de IL12β 1 permite una actividad corriente abajo similar, aunque más débil, en comparación con IL-12. Durante la inflamación crónica, la vía de señalización IL-23 / STAT4 está involucrada en la inducción de la diferenciación y expansión de las células T auxiliares proinflamatorias Th17. [dieciséis]
Además, se sabe que otras citocinas como IL2, IL 27, IL35, IL18 e IL21 activan STAT4.
En células con expresión cada vez mayor de IL12 e IL6, la producción y actividad de SOCS suprimen la señalización de citocinas y la fosforilación de las vías JAK-STAT en un circuito de retroalimentación negativa. [17]
Otros supresores de las vías son: inhibidor proteico de STAT activado (PAIS) (regulación de la actividad transcripcional en el núcleo, observada en el complejo de unión STAT4-ADN), proteína tirosina fosfatasa (PTP) (eliminación de grupos fosfato de tirosina fosforilada en JAK / Proteínas de la vía STAT), proteína LIM que interactúa con STAT (SLIM) (ubiquitina E3 ligasa STAT que bloquea la fosforilación de STAT4) o microARN (miARN) (degradación del ARNm de STAT4 y su regulación postranscripcional). [11]
STAT4 se une a cientos de sitios en el genoma, [18] entre otros, a los promotores de genes de citocinas ( IFN-γ , TNF ), receptores ( IL18R1 , IL12rβ2 , IL18RAP ) y factores de señalización ( MYD88 ). [18]
STAT4 está involucrado en varias enfermedades autoinmunes y cancerosas en modelos animales humanos, significativamente en la progresión y patología de la enfermedad. STAT4 aumentó significativamente en pacientes con colitis ulcerosa [19] y células T cutáneas de pacientes psoriásicos . [20] Además, los ratones STAT4 - / - desarrollaron encefalo-mielitis autoinmune experimental (EAE) menos grave que los ratones de tipo salvaje. [21]
El polimorfismo intrónico de un solo nucleótido (SNP) principalmente en el tercer intrón de STAT4 ha demostrado estar asociado con desregulación inmunitaria y autoinmunidad, incluido el lupus eritematoso sistémico (LES) [22] y la artritis reumatoide [23] , así como la enfermedad de Sjögren (SD), [ 24] esclerosis sistémica , [25] psoriasis [26] y también diabetes tipo 1 . [27] La alta incidencia de polimorfismos genéticos STAT4 y la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes es una razón para considerar a STAT4 como locus de susceptibilidad a enfermedades autoinmunes generales. [28]