Los superantígenos ( SAg ) son una clase de antígenos que provocan una activación excesiva del sistema inmunológico . Específicamente, causa la activación inespecífica de las células T que resulta en la activación de las células T policlonales y la liberación masiva de citocinas . Los SAg son producidos por algunos virus y bacterias patógenos, muy probablemente como un mecanismo de defensa contra el sistema inmunológico. [1] En comparación con una respuesta normal de células T inducida por antígenos en la que se activan entre el 0,0001 y el 0,001% de las células T del cuerpo, estos SAg son capaces de activar hasta el 20% de las células T del cuerpo. [2] Además, Anti- CD3y Anti- CD28 anticuerpos ( CD28-SuperMAB ) también han demostrado ser altamente potentes superantígenos (y pueden activar hasta el 100% de las células T).
La gran cantidad de células T activadas genera una respuesta inmune masiva que no es específica de ningún epítopo particular en el SAg, socavando así una de las fortalezas fundamentales del sistema inmune adaptativo , es decir, su capacidad para atacar antígenos con alta especificidad. Más importante aún, la gran cantidad de células T activadas secretan grandes cantidades de citocinas , la más importante de las cuales es el interferón gamma . Esta cantidad excesiva de IFN-gamma, a su vez, activa los macrófagos . Los macrófagos activados, a su vez, sobreproducen citocinas proinflamatorias como IL-1 , IL-6 y TNF-alfa . El TNF-alfa es particularmente importante como parte de la respuesta inflamatoria del cuerpo. En circunstancias normales, se libera localmente en niveles bajos y ayuda al sistema inmunológico a vencer a los patógenos. Sin embargo, cuando se libera sistémicamente en la sangre y en niveles altos (debido a la activación masiva de las células T resultante de la unión de SAg), puede causar síntomas graves y potencialmente mortales, que incluyen shock y falla orgánica múltiple .
Estructura
Los SAg son producidos intracelularmente por bacterias y se liberan tras la infección como toxinas maduras extracelulares. [3]
Las secuencias de estas toxinas se conservan relativamente entre los diferentes subgrupos. Más importante que la homología de secuencia, la estructura 3D es muy similar entre diferentes SAg dando como resultado efectos funcionales similares entre diferentes grupos. [4] [5]
Las estructuras cristalinas de las enterotoxinas revelan que son proteínas elipsoidales compactas que comparten un patrón de plegamiento de dos dominios característico que comprende un dominio globular de barril β NH2-terminal conocido como pliegue oligosacárido / oligonucleótido , una hélice α larga que se extiende en diagonal por el centro de la molécula, y un dominio globular terminal COOH. [4]
Los dominios tienen regiones de unión para el complejo principal de histocompatibilidad de clase II ( MHC de clase II ) y el receptor de células T (TCR), respectivamente. [6]
Unión
Los superantígenos se unen primero al MHC de clase II y luego se coordinan con la cadena alfa o beta variable de los receptores de células T (TCR) [5] [7] [8]
MHC Clase II
Los SAg muestran preferencia por la forma HLA-DQ de la molécula. [8] La unión a la cadena α coloca al SAg en la posición adecuada para coordinarse con el TCR.
Con menos frecuencia, los SAg se unen a la cadena β polimórfica del MHC de clase II en una interacción mediada por un complejo de coordinación de iones de zinc entre tres residuos de SAg y una región altamente conservada de la cadena β del HLA-DR . [5] El uso de un ión zinc en la unión conduce a una interacción de mayor afinidad. [4] Varios SAg estafilocócicos son capaces de reticular moléculas de MHC uniéndose a las cadenas α y β. [4] [5] Este mecanismo estimula la expresión y liberación de citocinas en las células presentadoras de antígenos, además de inducir la producción de moléculas coestimuladoras que permiten que la célula se una a las células T y las active de manera más eficaz. [5]
Receptor de células T
La región de unión de células T del SAg interactúa con la región variable en la cadena Beta del receptor de células T. Un SAg dado puede activar una gran proporción de la población de células T porque el repertorio de células T humanas comprende sólo aproximadamente 50 tipos de elementos Vβ y algunos SAg son capaces de unirse a múltiples tipos de regiones Vβ. Esta interacción varía ligeramente entre los diferentes grupos de SAg. [6] La variabilidad entre diferentes personas en los tipos de regiones de células T que prevalecen explica por qué algunas personas responden con más fuerza a ciertos SAg. Los SAg del grupo I contactan con Vβ en la CDR2 y la región marco de la molécula. [9] [10] Los SAgs del Grupo II interactúan con la región Vβ utilizando mecanismos que dependen de la conformación . Estas interacciones son en su mayor parte independientes de cadenas laterales de aminoácidos Vβ específicas. Se ha demostrado que los SAg del grupo IV se acoplan a los tres bucles de CDR de ciertas formas Vβ. [9] [10] La interacción tiene lugar en una hendidura entre los dominios pequeños y grandes del SAg y permite que el SAg actúe como una cuña entre el TCR y el MHC. Esto desplaza el péptido antigénico lejos del TCR y elude el mecanismo normal de activación de las células T. [5] [11]
La fuerza biológica del SAg (su capacidad para estimular) está determinada por su afinidad por el TCR. Los SAgs con la mayor afinidad por el TCR provocan la respuesta más fuerte. [12] SPMEZ-2 es el SAg más potente descubierto hasta la fecha. [12]
Señalización de células T
El SAg reticula el MHC y el TCR induciendo una vía de señalización que da como resultado la proliferación de la célula y la producción de citocinas. Esto ocurre porque un antígeno afín activa una célula T no por su estructura per se , sino porque su afinidad le permite unirse al TCR durante un período de tiempo suficientemente largo, y el SAg imita este enlace temporal. Se han encontrado niveles bajos de Zap-70 en las células T activadas por SAgs, lo que indica que la vía de señalización normal de la activación de las células T está alterada. [13]
Se plantea la hipótesis de que Fyn, en lugar de Lck, es activada por una tirosina quinasa , lo que conduce a la inducción adaptativa de anergia. [14]
Tanto la ruta de la proteína quinasa C como la ruta de la proteína tirosina quinasa se activan, lo que produce una regulación positiva de la producción de citocinas proinflamatorias. [15]
Esta vía de señalización alternativa altera levemente las vías calcio / calcineurina y Ras / MAPkinase [14], pero permite una respuesta inflamatoria focalizada.
Efectos directos
La estimulación de SAg de las células presentadoras de antígeno y las células T provoca una respuesta principalmente inflamatoria, centrada en la acción de las células T auxiliares Th1 . Algunos de los productos principales son IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , interferón gamma (IFN-γ), proteína inflamatoria de macrófagos 1α (MIP-1α), MIP-1β y proteína quimioatrayente de monocitos 1 ( MCP-1 ). [15]
Esta liberación excesiva y descoordinada de citocinas (especialmente TNF-α), sobrecarga el cuerpo y produce erupciones cutáneas, fiebre y puede provocar insuficiencia multiorgánica, coma y muerte. [8] [10]
La deleción o anergia de las células T activadas sigue a la infección. Esto resulta de la producción de IL-4 e IL-10 por exposición prolongada a la toxina. La IL-4 y la IL-10 regulan negativamente la producción de IFN-gamma, MHC Clase II y moléculas coestimuladoras en la superficie de las APC. Estos efectos producen células de memoria que no responden a la estimulación de antígenos. [16] [17]
Un mecanismo por el cual esto es posible implica la supresión de células T mediada por citocinas. La reticulación del MHC también activa una vía de señalización que suprime la hematopoyesis y regula al alza la apoptosis mediada por Fas . [18]
El IFN-α es otro producto de la exposición prolongada al SAg. Esta citocina está estrechamente relacionada con la inducción de autoinmunidad, [19] y se sabe que la enfermedad autoinmune, la enfermedad de Kawasaki, es causada por la infección por SAg. [12]
La activación de SAg en las células T conduce a la producción de ligando CD40 que activa el cambio de isotipo en las células B a IgG e IgM e IgE . [20]
En resumen, las células T se estimulan y producen cantidades excesivas de citocinas, lo que da como resultado la supresión de las células T mediada por citocinas y la eliminación de las células activadas a medida que el cuerpo vuelve a la homeostasis. Los efectos tóxicos del microbio y SAg también dañan los sistemas de órganos y tejidos, una condición conocida como síndrome de choque tóxico . [20]
Si se sobrevive a la inflamación inicial, las células huésped se vuelven anérgicas o se eliminan, lo que resulta en un sistema inmunológico gravemente comprometido.
Efectos independientes (indirectos) de la superantigenicidad
Aparte de su actividad mitógena, los SAg pueden provocar síntomas característicos de la infección. [1]
Uno de esos efectos es el vómito . Este efecto se siente en casos de intoxicación alimentaria , cuando las bacterias productoras de SAg liberan la toxina, que es muy resistente al calor. Existe una región distinta de la molécula que es activa en la inducción de toxicidad gastrointestinal . [1] Esta actividad también es muy potente , y cantidades tan pequeñas como 20-35 μg de SAg pueden inducir el vómito. [8]
Los SAg pueden estimular el reclutamiento de neutrófilos al sitio de infección de una manera que es independiente de la estimulación de las células T. Este efecto se debe a la capacidad de los SAg para activar las células monocíticas , estimulando la liberación de la citocina TNF-α, lo que conduce a una mayor expresión de moléculas de adhesión que reclutan leucocitos a las regiones infectadas. Esto causa inflamación en los pulmones, el tejido intestinal y cualquier lugar que las bacterias hayan colonizado . [21] Aunque pequeñas cantidades de inflamación son naturales y útiles, la inflamación excesiva puede provocar la destrucción de los tejidos.
Uno de los efectos indirectos más peligrosos de la infección por SAg se refiere a la capacidad de los SAg para aumentar los efectos de las endotoxinas en el cuerpo. Esto se logra reduciendo el umbral de endotoxicidad. Schlievert demostró que, cuando se administra de forma conjunta, los efectos del SAg y la endotoxina aumentan hasta 50.000 veces. [7] Esto podría deberse a la menor eficiencia del sistema inmunológico inducida por la infección por SAg. Aparte de la relación sinérgica entre endotoxina y SAg, el efecto de "doble impacto" de la actividad de la endotoxina y el SAg da como resultado efectos más perjudiciales que los observados en una infección bacteriana típica. Esto también implica a SAg en la progresión de la sepsis en pacientes con infecciones bacterianas. [20]
Enfermedades asociadas con la producción de superantígenos
- Diabetes mellitus
- Eczema
- Psoriasis guttata
- La enfermedad de Kawasaki
- Pólipos nasales [22]
- Fiebre reumática
- Artritis Reumatoide
- Escarlatina [8]
- Síndrome de shock tóxico
- Endocarditis infecciosa [23]
Tratamiento
Los objetivos principales del tratamiento médico son estabilizar hemodinámicamente al paciente y, si está presente, eliminar el microbio que produce los SAg. Esto se logra mediante el uso de vasopresores , reanimación con líquidos y antibióticos . [1]
El cuerpo produce de forma natural anticuerpos contra algunos SAg, y este efecto puede aumentarse estimulando la producción de estos anticuerpos por parte de las células B. [24]
Los grupos de inmunoglobulinas pueden neutralizar anticuerpos específicos y prevenir la activación de las células T. Se han creado anticuerpos y péptidos sintéticos para imitar las regiones de unión a SAg en el MHC de clase II, bloqueando la interacción y previniendo la activación de las células T. [1]
Los inmunosupresores también se emplean para prevenir la activación de las células T y la liberación de citocinas. Los corticosteroides se utilizan para reducir los efectos inflamatorios. [20]
Evolución de la producción de superantígenos
La producción de SAg corrompe efectivamente la respuesta inmune, permitiendo que el microbio que secreta el SAg sea transportado y transmitido sin control. Un mecanismo por el cual esto se hace es induciendo anergia de las células T a antígenos y SAg. [13] [16] Lussow y MacDonald demostraron esto al exponer sistemáticamente a los animales a un antígeno estreptocócico. Descubrieron que la exposición a otros antígenos después de la infección por SAg no provocaba una respuesta inmunitaria. [16] En otro experimento, Watson y Lee descubrieron que las células T de memoria creadas por estimulación antigénica normal eran anérgicas a la estimulación SAg y que las células T memoria creadas después de una infección SAg eran anérgicas a toda estimulación antigénica. El mecanismo por el cual esto ocurrió fue indeterminado. [13] Los genes que regulan la expresión de SAg también regulan los mecanismos de evasión inmunitaria como la proteína M y la expresión de la cápsula bacteriana , lo que respalda la hipótesis de que la producción de SAg evolucionó principalmente como un mecanismo de evasión inmunitaria. [25]
Cuando la estructura de los dominios SAg individuales se ha comparado con otras proteínas estreptocócicas que se unen a inmunoglobulinas (como las toxinas producidas por E. coli ), se encontró que los dominios se asemejan por separado a los miembros de estas familias. Esta homología sugiere que los SAg evolucionaron mediante la recombinación de dos motivos de cadena β más pequeños. [26]
SAgs endógenos
Las exotoxinas estimulantes de linfocitos menores (Mls) se descubrieron originalmente en las células del estroma tímico de ratones. Estas toxinas están codificadas por genes SAg que se incorporaron al genoma del ratón a partir del virus del tumor mamario del ratón (MMTV). La presencia de estos genes en el genoma del ratón permite que el ratón exprese el antígeno en el timo como un medio de selección negativa de linfocitos con una región Beta variable que es susceptible de estimulación por el SAg viral. El resultado es que estos ratones son inmunes a la infección por el virus en el futuro. [1]
Aún no se ha identificado una selección dependiente de SAg endógena similar en el genoma humano, pero se han descubierto SAg endógenas y se sospecha que desempeñan un papel integral en la infección viral. Se sabe que la infección por el virus de Epstein-Barr , por ejemplo, causa la producción de un SAg en las células infectadas, pero no se ha encontrado ningún gen de la toxina en el genoma del virus. El virus manipula la célula infectada para que exprese sus propios genes SAg, y esto le ayuda a evadir el sistema inmunológico del huésped. Se han encontrado resultados similares con la rabia , el citomegalovirus y el VIH . [1]
Referencias
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Otras lecturas
- Base de datos web Superantigen en Birkbeck, Universidad de Londres
- Introducción a SAgs en la base de datos web de Superantigen
- Lista de proteínas superantígenas de UniProt
- Superantígenos en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
enlaces externos
- Medios relacionados con superantígenos en Wikimedia Commons