Theralizumab (también conocido como TGN1412 , CD28-SuperMAB y TAB08 ) es un fármaco inmunomodulador desarrollado por el profesor Thomas Hünig de la Universidad de Würzburg .
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humanizado (del ratón ) |
Objetivo | CD28 |
Datos clinicos | |
Vías de administración | intravenoso |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS |
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UNII | |
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Se retiró del desarrollo después de inducir reacciones inflamatorias graves así como insuficiencia orgánica crónica en el primer estudio en humanos realizado por PAREXEL en Londres en marzo de 2006. [1] La empresa desarrolladora, TeGenero Immuno Therapeutics, quebró ese mismo año.
Los derechos comerciales fueron luego adquiridos por una startup rusa, TheraMAB . [2] El medicamento pasó a llamarse TAB08. Se han completado los ensayos clínicos de fase I y II para la artritis [3] y se han iniciado ensayos clínicos para el cáncer.
Previsto originalmente para el tratamiento de células B leucemia linfocítica crónica (B-CLL) y la artritis reumatoide , [4] TGN1412 es una humanizado monoclonal anticuerpo que no sólo se une a, pero es un fuerte agonista para, el CD28 receptor del sistema inmune ' s células T . [5] CD28 es el correceptor del receptor de células T; Se une a los receptores del compañero que interactúa en la reacción a través de uno de sus ligandos ( familia B7 ).
En sus primeros ensayos clínicos en humanos , provocó fallos orgánicos sistémicos catastróficos en los sujetos, a pesar de que se administró a una supuesta dosis subclínica de 0,1 mg por kg, unas 500 veces menor que la dosis segura en animales. [6] Seis voluntarios fueron hospitalizados el 13 de marzo de 2006, al menos cuatro de ellos sufrían disfunción multiorgánica . Las opiniones provisionales de una investigación aún incompleta sugieren que los problemas se debieron a "acciones biológicas imprevistas en humanos", más que al incumplimiento de los protocolos de los ensayos, y por lo tanto, el caso ha tenido importantes ramificaciones para los ensayos futuros de agentes clínicos potencialmente poderosos.
A principios de 2007, los científicos presentaron la teoría de que el fármaco actuaba de forma diferente en los seres humanos en comparación con los animales de laboratorio en los que se probó por primera vez. Las reacciones severas en humanos solo podrían haber ocurrido, creen, en aquellos con linfocitos T de memoria . Los animales criados en un laboratorio estéril presumiblemente no tendrían "memoria" de enfermedades previas, por lo que no exhibirían las reacciones severas que ocurrieron en los sujetos humanos. [7] Sin embargo, esto es un malentendido de la investigación: la investigación dice que los animales de laboratorio estudiados tienen menos células T de memoria que los humanos, y que la estimulación a través del receptor CD28 solo en las células T de memoria hace que se infiltran en los órganos y también los activa. [8]
El fármaco, que fue designado como producto médico huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos en marzo de 2005, fue desarrollado por TeGenero Immuno Therapeutics, probado por Parexel y fabricado por Boehringer Ingelheim . [9] [10] TeGenero anunció la primera elucidación de la estructura molecular de CD28 casi exactamente un año antes del comienzo del ensayo clínico de fase I de TGN1412.
Descripción de la droga
Los ratones de la cepa endogámica BALB / c se inmunizaron con proteínas de fusión CD28-Fc humanas recombinantes y se reforzaron con una línea celular de linfoma B transfectada para expresar CD28 humana. Los hibridomas se obtuvieron fusionando células B con el compañero de hibridoma X63Ag8.653 y se cribó su reactividad con CD28 humano y actividad mitógena independiente de TCR. Se identificaron dos monoclonales llamados 5.11A1 y 9D7. El más activo de los dos, 5.11A1, es una inmunoglobulina IgG1 de ratón.
Las regiones determinantes de complementariedad de 5.11A1 se clonaron en el marco de IgG humana y se combinaron con regiones constantes de IgG1 (TGN1112) o IgG4 (TGN1412). Según el folleto del investigador de la empresa, "TGN1412 es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD28 humano. La molécula se diseñó genéticamente mediante la transferencia de las regiones determinantes de complementariedad (CDR) de las secuencias de la región variable de la cadena ligera y pesada de un anticuerpo humano C28 [sic] (5.11A1, Luhder et al., 2003) en marcos variables de cadena pesada y ligera humana. Posteriormente, las regiones variables humanizadas se recombinaron con un gen humano que codifica la cadena gamma de IgG4 y con un gen humano que codifica una cadena humana. cadena kappa, respectivamente ". [11]
Los genes recombinantes se transfectaron en células de ovario de hámster chino y el anticuerpo recombinante se recogió del sobrenadante del cultivo.
Mecanismo de acción
La activación de las células T normalmente requiere tanto la participación del receptor de antígeno (señal 1) como la coestimulación (señal 2). Los estudios de anticuerpos monoclonales específicos para CD28 de ratón, rata o ser humano identificaron los denominados anticuerpos "superagonistas" que podrían estimular las células T sin la estimulación concurrente de antígeno-receptor (señal 1). No se sabe si esta actividad representa una actividad más fuerte o una actividad diferente.
Se identificaron dos anticuerpos específicos para CD28 humano. El más activo de los dos, TGN1112 (originalmente llamado 5.11A1), pertenecía a la clase de inmunoglobulinas IgG1. El otro, TGN1412 (clon 9D7), pertenecía a la clase IgG4. El agonismo independiente de TCR de estos anticuerpos implicaba la unión a una parte específica de la molécula CD28 denominada bucle C "D". [12] Inicialmente se planteó la hipótesis de que un anticuerpo con esta propiedad podría ser terapéuticamente útil para estimular el sistema inmunológico en pacientes inmunodeprimidos. Sin embargo, los datos in vitro e in vivo de estudios en animales sugirieron más tarde que la administración conduciría a la activación preferencial de las células T reguladoras , lo que provocaría un efecto neto de regulación negativa de las células T. En su sitio web, la compañía escribió: "Una T pronunciada La activación y expansión celular mediada por CD28-SuperMAB en modelos animales se acompaña de la expresión de citocinas antiinflamatorias , como IL-10, en lugar del síndrome de liberación de citocinas severo de mediadores proinflamatorios inducidos por otros agentes que se dirigen al complejo TCR. . ". [4] Al final resultó que, los resultados del primer ensayo en humanos indican que este no siempre es el caso.
Los hallazgos de un artículo publicado en Clinical Immunology sugirieron una nueva explicación para el percance del ensayo . Pillai y col. encontraron que todas las células T que se activan mediante la estimulación mediada por TCR convencional se vuelven reguladoras durante un breve período de tiempo y expresan FOXP3. Sin embargo, eventualmente la mayoría de estas células regulan negativamente sus capacidades reguladoras y se convierten en células efectoras . Por tanto, los intentos de inducir células T FOXP3 + también podrían inducir células efectoras capaces de causar daño tisular. [13]
Otras células activadas por la ligadura de CD28 en humanos son los granulocitos eosinófilos . Pueden liberar IFN-γ, IL-2, IL-4 e IL-13. [14] [15] Sin embargo, la mayoría de los experimentos in vitro se limitan al uso de células mononucleares de sangre periférica purificadas (PBMN) que no contienen esas células.
Para funcionar como agonista, se ha sugerido que TGN1412 debe ser un anticuerpo completo , incluida la región constante (Fc). Según un informe de TeGenero, el F (ab) 2 no es capaz de generar la estimulación requerida. [16] A diferencia del clon relacionado TGN1112, un IgG1, TGN1412 pertenece a la subclase IgG4. Esta elección se hizo porque TGN1112 mostraba citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en células Jurkat CD28 +. Por tanto, la función de unión del anticuerpo a través de un receptor Fcγ parece ser un requisito para la regulación inmunitaria. Sin embargo, la opsonización celular por anticuerpos conduce normalmente a la fagocitosis de las células marcadas, como se ve en el caso del VIH . [17]
Ensayos clínicos
Los ensayos clínicos de fase I fueron realizados por Parexel en una unidad de ensayos clínicos independiente en un espacio alquilado en las instalaciones de Northwick Park y St. Mark's Hospital , Londres , el 13 de marzo de 2006. [18] [19] Parexel es una empresa que lleva a cabo ensayos de fármacos en nombre de empresas farmacéuticas y biotecnológicas. Se reclutaron voluntarios sanos para el estudio con una tarifa de 2.000 libras esterlinas. El ensayo resultó en la hospitalización de los seis voluntarios que recibieron el fármaco, al menos cuatro de los cuales sufrieron disfunción multiorgánica . [20] El ensayo fue un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo , en el que dos de los ocho sujetos recibieron un placebo y seis recibieron 1/500 de la dosis más alta utilizada en experimentos anteriores con macacos cynomolgus . Los seis sujetos del ensayo que recibieron el fármaco eran hombres, de 19 a 34 años (mediana 29,5); ninguno tenía un historial médico notable y todos estaban bien en las 2 semanas previas al ensayo. [19] El fármaco se administró por infusión intravenosa, comenzando a las 8 am, con un intervalo de alrededor de 10 minutos entre pacientes, y cada infusión duró de 3 a 6 minutos. [19] Aproximadamente cincuenta minutos después de que el primer participante recibió su dosis, se quejó de dolor de cabeza y poco después de fiebre y dolor. Se quitó la camisa, quejándose de que sentía que se estaba quemando. Poco después, los participantes restantes que recibieron el medicamento en sí también se enfermaron, vomitaron y se quejaron de dolor severo. El primer paciente fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos del hospital de Northwick Park 12 horas después de la infusión, y los demás siguieron dentro de las siguientes 4 horas. [19] Un voluntario gravemente afectado, Mohammed Abdalla, un joven de 28 años que dijo que esperaba poner a su hermano en un negocio en Egipto, fue descrito con una cabeza hinchada. Esto llevó a su descripción como similar al " Hombre elefante ". Un voluntario también perdió los dedos de las manos y los pies como resultado de la inyección de la droga. [21]
Se informó que todos los hombres habían experimentado un síndrome de liberación de citocinas severo que resultó en angioedema , hinchazón de la piel y las membranas mucosas , similar a los efectos de la cascada del complemento en una reacción alérgica grave. Los pacientes fueron tratados con corticosteroides para reducir la inflamación y plasmaféresis para intentar eliminar el TGN1412 de su circulación. Paradójicamente, los glóbulos blancos de los hombres habían desaparecido casi por completo varias horas después de la administración de TGN1412. [6]
Según un comunicado de prensa del 5 de julio de 2006 en el sitio web del North West London Hospitals NHS Trust, donde los hombres fueron tratados, los pacientes continuaron mejorando y "cinco de ellos regresaron a casa un mes después del incidente, mientras que un paciente permaneció en el hospital hasta el 26 de junio, cuando también se fue a casa ". [22] Sin embargo, el director de farmacología del University College London Trevor Smart ha sugerido que los hombres tal vez nunca se recuperen por completo y que puedan sufrir una interrupción a largo plazo de su sistema inmunológico.
TGN1412 no se había administrado previamente a humanos (aunque un solo paciente en Northampton había recibido un medicamento similar y tuvo una reacción similar, según el informe posterior a los eventos); sin embargo, el ensayo fue precedido por pruebas en animales, incluso en primates no humanos [ cita requerida ] . La compañía afirma que estos no indicaron ningún problema de seguridad. La solicitud de patente estadounidense establece que "podría demostrarse en un estudio piloto que una administración in vitro de anti-CD28-SuperMAB humano induce en un mono rhesus in vivo una activación profunda de las células T, sin efectos secundarios clínicamente visibles" y continúa dicen "Este anticuerpo, a pesar de sus fuertes propiedades estimulantes de las células T, se tolera muy bien in vivo, en contraste con todas las demás sustancias activadoras de células T conocidas ". [23]
TeGenero se ha disculpado con las familias involucradas, insiste en que estos efectos fueron completamente inesperados y dijo que se han seguido todos los protocolos. Una investigación realizada por el regulador de medicamentos del Reino Unido informó que la reacción no se debió a la contaminación de la dosis ni a la administración de una dosis incorrecta, pero sugirió que el problema se debía a los efectos "en el objetivo" del medicamento. Se ha criticado que a seis participantes se les haya administrado el medicamento en tan poco tiempo, lo que va en contra de las recomendaciones de la literatura estándar. A pesar de esto, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) ha confirmado que han aprobado el ensayo, incluido el protocolo de administrar la dosis a todos los hombres en un plazo breve. Parece que la MHRA aprobó un protocolo que implica que las dosis se administran entre las 8.00 y las 10.00 horas (es decir, 2 horas). Uno de los participantes que recibieron placebo explicó que las dosis se administraron con intervalos de 2 minutos. Aunque los participantes recibieron la dosis con intervalos cortos, esto no es una desviación del protocolo aprobado.
La MHRA ha declarado además que la dosis inicial de TGN1412 estaba destinada a ser la primera de un ciclo de inyecciones, y que la dosis se incrementa con el tiempo. Se ha informado que la dosis inicial fue una quincena de la que los estudios en animales indicaron que era una dosis máxima segura. [24] El Dr. David Glover, un consultor de la industria, ha sugerido que debido a que el anticuerpo se generó contra el CD28 humano , la dosis segura puede haber sido más baja en humanos que en animales. [25] Más preocupantemente, se ha demostrado que incluso usando la información disponible antes de la primera dosis humana, se puede demostrar que el tamaño de la dosis inicial era demasiado alto. Las predicciones mostraron que la dosis inicial de 0,1 mg se uniría al 86 al 91% de todos los receptores CD28 en el cuerpo, [26] lo que significa que incluso con la dosis inicial mínima seleccionada, los investigadores anticiparían ver el efecto máximo del fármaco.
Crítica y controversia
En marzo de 2006, parece haber dos problemas. Estaba la cuestión del protocolo del ensayo de administrar el fármaco a seis participantes en poco tiempo. Si bien la MHRA había aprobado un protocolo de dos horas, el medicamento se administró a todos los participantes en solo veinte minutos, según la declaración de un participante del estudio. [ cita requerida ] Ni las empresas involucradas ni las autoridades han comentado sobre ese punto. Otro tema fue si la compañía debería haber anticipado que el medicamento provocaría esta reacción en humanos. Los comentarios en la página web de la empresa y en la solicitud de patente indicaron que la empresa sabía que este tipo de fármaco podría provocar un síndrome de liberación de citoquinas severo . Un inmunólogo contactado por New Scientist y que deseaba permanecer en el anonimato ha comentado que "no es necesario ser un científico espacial para averiguar qué sucederá si activa de forma no específica todas las células T del cuerpo". [27]
Si bien el fármaco parecía ser seguro en modelos animales, los investigadores señalaron que había razones por las que esto puede no ser indicativo de la respuesta en humanos, particularmente con respecto a este tipo de fármaco. [28] La BBC informó que "dos de los 20 monos utilizados en pruebas anteriores sufrieron un aumento en el tamaño de los ganglios linfáticos ", pero que "esta información fue entregada a los hombres y sometida a los reguladores de la prueba". [29] TeGenero dijo que esto era transitorio y era una prueba de las células T adicionales que produce el fármaco. [30] Los experimentos con otro fármaco que afecta al receptor CD28 (pero en menor medida que el TGN1412) también han mostrado efectos secundarios en ensayos en humanos. [31] Ha habido críticas de que los riesgos asumidos y el diseño del protocolo no estaban suficientemente justificados por pruebas estadísticas adecuadas . [32]
Los críticos de las pruebas con animales han citado el caso para argumentar que los experimentos en animales no humanos, incluso en especies estrechamente relacionadas con los humanos, no son necesariamente predictivos de las respuestas humanas y no pueden justificar el daño infligido a los animales o los riesgos resultantes para los humanos. [33]
Vista de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios
La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) emitió un informe provisional sobre el ensayo TGN1412 el 5 de abril de 2006, seguido de un informe final el 25 de mayo de 2006. [34] [35] No encontró deficiencias en el trabajo preclínico de TeGenero y no hay evidencia de estudios no revelados. Los registros y procesos de Parexel aparecieron en orden, incluida la medición y administración de la dosis, y no se encontraron deficiencias que pudieran haber provocado contaminación o sobredosis. La MHRA consideró que sus acciones no contribuyeron a los eventos adversos graves. Las autoridades reguladoras alemanas inspeccionaron la producción del material por parte de Boehringer Ingelheim, analizando la fabricación, las pruebas, el almacenamiento y la distribución del TGN1412, pero no se identificaron deficiencias que pudieran haber contribuido a los efectos adversos graves.
La MHRA concluyó que la causa más probable de la reacción en los sujetos del ensayo fue una acción biológica impredecible del fármaco en humanos. El Secretario de Estado de Salud del Reino Unido acordó establecer un grupo de expertos internacionales líderes para considerar esos temas y proporcionar un informe sobre la futura autorización de dichos ensayos con un informe provisional a los tres meses, con Gordon Duff , profesor de Medicina Molecular en Sheffield. Universidad , como presidente del grupo. Hasta el informe del grupo de expertos, no se autorizaron en el Reino Unido todas las demás aplicaciones de ensayos clínicos que incluyan ensayos en humanos por primera vez de cualquier anticuerpo monoclonal u otras moléculas novedosas dirigidas al sistema inmunológico. [36]
En diciembre de 2006, se publicó el informe final del Grupo de expertos sobre ensayos clínicos de fase uno. [37] Encontró que el ensayo no había considerado qué constituía una dosis segura en humanos, y que la ley vigente en ese momento no lo requería. Hizo 22 recomendaciones, incluida la necesidad de asesoramiento de expertos independientes antes de que se permitiera un estudio de alto riesgo, evaluar solo a un voluntario a la vez (inclusión secuencial de participantes) en caso de que se produjeran efectos nocivos rápidos y administrar los medicamentos lentamente por infusión en lugar de como una inyección. [38]
Publicaciones de seguimiento
El ensayo se ha convertido en objeto de varias publicaciones académicas:
En 2007, inmunólogos del Instituto Paul Ehrlich , la Agencia Federal Alemana de Sueros y Vacunas, revisaron los requisitos regulatorios de Alemania después del ensayo TGN1412. Sugirieron que el valor predictivo de los modelos animales preclínicos requería una reevaluación, la fijación de la dosis necesitaba un refinamiento o un rediseño, y era necesario establecer criterios para los anticuerpos de alto riesgo. Además, sugirieron que se necesitaban estudios previos a la Fase I para calcular una dosis con un nivel preclínico "Sin efecto", en lugar de un nivel sin efectos adversos observados . [39]
En 2009, el Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos del Reino Unido escribió que se había administrado una dosis inmunoestimuladora casi máxima, porque se había calculado una dosis inicial segura en el hombre "con base en los resultados de las pruebas de seguridad preclínicas en un especies sensibles "( Macaca fascicularis ). Informó que se habían revisado las directrices europeas para los primeros ensayos clínicos de fase I de biológicos en seres humanos. [40]
En 2010, se explicó la imposibilidad de predecir un síndrome de liberación de citocinas severo en humanos. Los datos in vitro revelaron que las células T de memoria efectora CD4 + de Macaca fascicularis , la especie de primate utilizada para las pruebas de seguridad preclínicas de TGN1412, carecen de expresión de CD28. Dado que CD28 es el objetivo del anticuerpo TGN1412, el fármaco no pudo estimular las células T efectoras de M. fascicularis . [41]
En 2013, se describió que los marcadores proinflamatorios estándar TNFα e IL-8 no son predictivos de la respuesta proinflamatoria inusual a TGN1412 y dieron un resultado falso negativo. La liberación de IL-2 y la linfoproliferación son predictores más útiles de la respuesta. [42]
En 2016, un estudio realizado en ratones humanizados evaluó los efectos de TGN1412 en el sistema inmunológico y confirmó que podría causar síndrome de liberación de citocinas , destrucción de glóbulos blancos y otros efectos negativos observados durante el ensayo inicial en humanos. [43]
En los medios
El ensayo clínico en humanos de TGN1412 fue el tema del docudrama de la BBC de 2017 The Drug Trial: Emergency at the Hospital . [44] [45]
Ver también
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Referencias
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enlaces externos
- Informe en Nature sobre TGN1412
- BBC News: el hombre del ensayo de drogas 'puede perder los dedos'
- BBC News: Los reguladores critican a la empresa de ensayos de medicamentos
- Canal 4: El ensayo de drogas que salió mal
- Nature news: las pruebas con animales pueden haber pasado por alto el peligro porque los monos están 'demasiado limpios'
- estudio de caso de comunicaciones de crisis del ensayo clínico Tegenero
- Más lecciones de la tragedia TGN1412