Las tiazolidinedionas / θ aɪ . ə ˌ z oʊ l ɪ d i n d aɪ . oʊ n / , abreviado como TZD , también conocido como glitazonas por el fármaco prototípico ciglitazona , [1] son una clase de compuestos heterocíclicos que consisten en un anillo C 3 NS de cinco miembros . El término generalmente se refiere a una familia de medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que se introdujeron a fines de la década de 1990.
Mecanismo de acción
Las tiazolidinedionas o TZD actúan activando PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas), un grupo de receptores nucleares , específicos para PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Por tanto, son el subconjunto de agonistas de PPARG de los agonistas de PPAR . Los ligandos endógenos para estos receptores son los ácidos grasos libres (FFA) y los eicosanoides . Cuando se activa, el receptor se une al ADN en un complejo con el receptor de retinoide X (RXR), otro receptor nuclear, aumentando la transcripción de varios genes específicos y disminuyendo la transcripción de otros. El principal efecto de la expresión y represión de genes específicos es un aumento en el almacenamiento de ácidos grasos en los adipocitos, lo que disminuye la cantidad de ácidos grasos presentes en la circulación [ cita requerida ] . Como resultado, las células se vuelven más dependientes de la oxidación de carbohidratos , más específicamente glucosa , con el fin de producir energía para otros procesos celulares [ cita requerida ] .
Transactivación de PPARγ
El heterodímero PPAR / RXR activado se une a los elementos de respuesta de la hormona proliferadora de peroxisomas aguas arriba de los genes diana en un complejo con varios coactivadores , como el coactivador del receptor nuclear 1 y la proteína de unión CREB , lo que provoca una regulación positiva de los genes (para obtener una lista completa, consulte PPARγ ):
- Disminuye la resistencia a la insulina
- Se modifica la diferenciación de adipocitos [2]
- Se inhibe la angiogénesis inducida por VEGF [3]
- Disminuyen los niveles de leptina (lo que provoca un aumento del apetito )
- Disminuyen los niveles de ciertas interleucinas (p. Ej., IL-6)
- Acción antiproliferativa [ cita requerida ]
- Los niveles de adiponectina aumentan
Las TZD también aumentan la síntesis de ciertas proteínas involucradas en el metabolismo de las grasas y la glucosa, lo que reduce los niveles de ciertos tipos de lípidos y ácidos grasos libres circulantes. Las TZD generalmente disminuyen los triglicéridos y aumentan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Aunque el aumento de LDL-C puede estar más centrado en las partículas de LDL más grandes, que pueden ser menos aterogénicas, actualmente se desconoce la importancia clínica de esto. No obstante, las autoridades médicas en Europa suspendieron el uso permitido de rosiglitazona, una determinada glitazona, ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. [4]
Transrepresión de PPARγ
La unión de PPARγ a coactivadores parece reducir los niveles de coactivadores disponibles para unirse a factores de transcripción proinflamatorios tales como NF-κB ; esto provoca una disminución en la transcripción de varios genes proinflamatorios, incluidas diversas interleucinas y factores de necrosis tumoral. [ cita requerida ]
Miembros de la clase
Químicamente, los miembros de esta clase son derivados del compuesto original tiazolidindiona e incluyen:
- Pioglitazone (Actos), Francia y Alemania suspendieron su venta después de que un estudio sugiriera que el medicamento podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga. [5]
- Rosiglitazona (Avandia), que se sometió a restricciones de venta en los EE. UU. Y se retiró del mercado en Europa debido a que algunos estudios sugirieron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Tras la reevaluación de nuevos datos en 2013, la FDA eliminó las restricciones.
- Lobeglitazona (Duvie), aprobada para su uso en Corea
Los agentes experimentales, fallidos y no comercializados incluyen:
- Ciglitazona
- Darglitazona
- Englitazona
- Netoglitazona
- Rivoglitazona
- Troglitazona (Rezulin), retirada debido al aumento de la incidencia de hepatitis inducida por fármacos .
- Balaglitazone (DRF-2593) - desarrollado por Dr Reddy's Laboratories , descontinuado durante los ensayos de fase III 2010-11 porque no es mejor que las moléculas disponibles.
Reemplazando un átomo de oxígeno en una tiazolidindiona con un átomo de azufre se obtiene una rodanina .
Usos
El único uso aprobado de las tiazolidinedionas es en la diabetes mellitus tipo 2. Según una revisión sistemática Cochrane de 2014 de cuatro ensayos controlados aleatorios , los agonistas de PPARγ pueden ser efectivos para prevenir más accidentes cerebrovasculares en aquellos que ya han tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio. (AIT) y puede estabilizar las placas ateroscleróticas en las arterias carótidas . [6]
Investigar
Se han realizado investigaciones experimentales sobre TZD desde 2005 en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), [7] [8] psoriasis , [9] autismo , [10] síndrome de hiperestimulación ovárica (por inhibición de VEGF en células de la granulosa ), [11] liquen planopilaris y otras afecciones. [12]
Varias formas de lipodistrofia causan resistencia a la insulina, que ha respondido favorablemente a las tiazolidinedionas. Existen algunos indicios de que las tiazolidinedionas proporcionan cierto grado de protección contra las etapas iniciales del desarrollo del carcinoma de mama . [ cita requerida ]
En 2008 surgieron pruebas de que la vitamina E con tiazolidinedionas es eficaz en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica debido a sus efectos combinados antioxidantes y sensibilizantes a la insulina, lo que produce mejoras histológicas en la gravedad de la esteatosis . [13]
Efectos secundarios y contraindicaciones.
La retirada de troglitazona ha suscitado preocupación por el hecho de que las otras tiazolidinedionas también aumentan la incidencia de hepatitis y posible insuficiencia hepática, una incidencia individual de aproximadamente 1 en 20.000 con troglitazona. Debido a esto, la FDA recomienda controles de enzimas hepáticas de dos a tres meses durante el primer año de terapia con tiazolidinediona para detectar esta rara pero potencialmente catastrófica complicación. Hasta la fecha, 2008, las nuevas tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona no han tenido este problema. [ cita requerida ]
El principal efecto secundario de todas las tiazolidinedionas es la retención de agua, lo que conduce a edema , generalmente un problema en menos del 5% de las personas, pero un gran problema para algunos y, potencialmente, con una retención significativa de agua, lo que lleva a una descompensación de una insuficiencia cardíaca potencialmente no reconocida previamente. . Por lo tanto, las tiazolidinedionas se deben prescribir con precaución y con advertencias al paciente sobre la posibilidad de retención de agua / aumento de peso, especialmente en pacientes con función ventricular disminuida ( insuficiencia cardíaca de grado III o IV de la NYHA ). [ cita requerida ]
Aunque estudios más antiguos sugirieron que puede haber un mayor riesgo de enfermedad coronaria y ataques cardíacos con rosiglitazona, [14] el tratamiento con pioglitazona , por el contrario, ha mostrado una protección significativa contra eventos cardiovasculares micro y macrovasculares y la progresión de la placa . [15] [16] [17] Estos estudios llevaron a un período de advertencias de la Administración de Alimentos y Medicamentos (2007 - 2013) que, con la ayuda de una amplia cobertura de los medios, condujeron a una disminución sustancial en el uso de rosiglitazona. En noviembre de 2013, la FDA anunció que eliminaría las restricciones de uso de rosiglitazona en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. [18] Las nuevas recomendaciones se basaron en gran medida en el razonamiento de que los metanálisis anteriores que llevaron a las restricciones originales no fueron diseñados para evaluar los resultados cardíacos y, por lo tanto, no se recopilaron o adjudicaron de manera uniforme. Por el contrario, uno de los ensayos más grandes (ensayo RECORD) que fue diseñado específicamente para evaluar los resultados cardíacos no encontró un mayor riesgo de infarto de miocardio con el uso de rosiglitazona, incluso después de una reevaluación independiente para la revisión de la FDA. [19]
Un metanálisis de 2013 concluyó que el uso de pioglitazona está asociado con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de vejiga en comparación con la población general. Los autores del mismo análisis recomendaron que se consideren otros agentes para reducir el azúcar en sangre en personas con otros factores de riesgo de cáncer de vejiga, como fumar cigarrillos , antecedentes familiares o exposición a ciertas formas de quimioterapia . [20]
Las tiazolidinedionas reducen la densidad mineral ósea y aumentan el riesgo de fracturas en las mujeres, posiblemente como resultado de desviar la diferenciación de las células estromales de la médula ósea de la diferenciación de los osteoblastos y hacia la formación de adipocitos . [21]
Las tiazolidindionas aumentan la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) . Se plantea la hipótesis de que esto aumenta la posibilidad de una infección grave con el virus SARS-CoV-2 , que causa COVID-19 . [22]
Referencias
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