Los agonistas de PPAR son fármacos que actúan sobre el receptor activado por el proliferador de peroxisomas . Se utilizan para el tratamiento de los síntomas del síndrome metabólico , principalmente para reducir los triglicéridos y el azúcar en sangre .
Clasificación
PPAR-alfa y PPAR-gamma son los objetivos moleculares de varios medicamentos comercializados. Las principales clases de agonistas de PPAR son:
Agonistas de PPAR-alfa
PPAR (alfa) es el principal objetivo de fibrato drogas , una clase de ácidos carboxílicos (anfipáticos clofibrato , gemfibrozil , ciprofibrato , bezafibrato , y fenofibrato ). Originalmente estaban indicados para los trastornos del colesterol y más recientemente para los trastornos que presentan niveles altos de triglicéridos.
Agonistas de PPAR-gamma
PPARγ (gamma) es el principal objetivo de la clase de fármacos de las tiazolidinedionas (TZD), que se utilizan en la diabetes mellitus y otras enfermedades que presentan resistencia a la insulina . También se activa levemente por ciertos AINE (como el ibuprofeno ) y los indoles , así como por una serie de compuestos naturales. Los inhibidores conocidos incluyen el agente experimental GW-9662.
También se utilizan en el tratamiento de la hiperlipidemia en la aterosclerosis . Aquí actúan aumentando la expresión de ABCA1 , que transporta el colesterol extrahepático a HDL. Por lo tanto, sigue un aumento de la captación y excreción del hígado.
Los estudios en animales han demostrado su posible papel en la mejora de la inflamación pulmonar, especialmente en el asma. [1]
Agonistas de PPAR-delta
PPARδ (delta) es el objetivo principal de un químico de investigación llamado GW501516 . Se ha demostrado que el agonismo de PPARδ cambia la preferencia de combustible del cuerpo de glucosa a lípidos. [2]
Agonistas de PPAR duales y de bandeja
Una cuarta clase de agonistas duales de PPAR, los denominados glitazares , que se unen a las isoformas de PPAR α y γ, se encuentran actualmente bajo investigación activa para el tratamiento de un subconjunto más amplio de síntomas del síndrome metabólico. [3] [4] Estos incluyen los compuestos experimentales aleglitazar , muraglitazar y tesaglitazar . En junio de 2013, saroglitazar fue el primer glitazar aprobado para uso clínico. [5]
Además, se está investigando y desarrollando nuevos agonistas duales de PPAR α / δ y γ / δ para indicaciones terapéuticas adicionales , así como agonistas "pan" que actúan sobre las tres isoformas. [6] [7]
Investigar
Los agonistas de PPARα / γ han demostrado tener potencial para tratar muchas afecciones inflamatorias, incluidos el asma y el eccema. [8] [9]
Otra vía relativamente reciente de investigación de drogas en el tratamiento de la depresión y la adicción a las drogas es a través de la activación de PPARα y PPARγ . [10] Tanto las vías de señalización mediadas por TLR4 como las mediadas por NF-κB han sido implicadas en el desarrollo de la adicción a varias drogas como los opioides y la cocaína, y por lo tanto son objetivos atractivos para la farmacoterapia. [11] [12] [13] A pesar de una gran cantidad de investigaciones preclínicas que muestran potencial en modelos animales para el tratamiento de adicciones a las drogas, incluido el alcohol, la nicotina, la cocaína, los opioides y la metanfetamina, la evidencia humana es limitada con la cantidad de ensayos que analizan el uso de Los agonistas de PPAR para humanos siguen siendo bajos; y hasta ahora (a partir de 2020) no ha sido particularmente prometedor. Hay varias hipótesis sugeridas para la mala traducción de evidencia de investigación de animales a humanos, como la potencia y selectividad de los ligandos de PPAR, la variabilidad relacionada con el sexo y las diferencias de especies en la distribución y señalización de PPAR. [14]
Referencias
- ^ Gu, MX; Liu, XC; Jiang, L. (2013). "Efecto del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma sobre la proliferación de células de músculo liso de las vías respiratorias en ratones con asma". Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi = Revista china de pediatría contemporánea . 15 (7): 583–7. doi : 10.7499 / j.issn.1008-8830.2013.07.018 . PMID 23866284 .
- ^ B. Brunmair; et al. (2006). "La activación de PPAR-δ en el músculo esquelético de rata aislado cambia la preferencia de combustible de glucosa a ácidos grasos" . Diabetologia . 49 (11): 2713-22. doi : 10.1007 / s00125-006-0357-6 . PMID 16960684 . S2CID 31757997 .
- ^ Fiévet C, Fruchart JC, Staels B (2006). "Agonistas duales de PPARalpha y PPARgamma para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico". Opinión actual en farmacología . 6 (6): 606-14. doi : 10.1016 / j.coph.2006.06.009 . PMID 16973418 .
- ^ Balakumar P, Rose M, Ganti SS, Krishan P, Singh M (2007). "Agonistas duales de PPAR: ¿están abriendo la caja de Pandora?". Pharmacol. Res . 56 (2): 91–8. doi : 10.1016 / j.phrs.2007.03.002 . PMID 17428674 .
- ^ http://www.wallstreet-online.de/nachricht/6228479-zydus-gelingt-durchbruch-lipaglyn-wirkstoff-indien-markt-gelangt (en alemán)
- ^ Staels B, Fruchart JC (2005). "Funciones terapéuticas de los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas" . Diabetes . 54 (8): 2460–70. doi : 10.2337 / diabetes.54.8.2460 . PMID 16046315 .
- ^ Nevin DK, Fayne D, Lloyd DG (2011). "Orientación racional de subtipos de receptores activados que proliferan peroxisomas". Química Medicinal Actual . 18 (36): 5598–623. doi : 10.2174 / 092986711798347243 . PMID 22172067 .
- ^ Banno A, Reddy AT, Lakshmi SP y Reddy RC (2018). "PPAR: reguladores clave de la inflamación de las vías respiratorias y posibles objetivos terapéuticos en el asma" . Investigación de receptores nucleares . 5 : 101306. doi : 10.11131 / 2018/101306 . PMC 5810409 . PMID 29450204 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Dubrac S, Schmuth M (2011). "PPAR-alfa en inflamación cutánea" . Dermatoendocrinología . 3 (1): 23-26. doi : 10.4161 / derm.3.1.14615 . PMC 3051849 . PMID 21519405 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Le Foll, B., Di Ciano, P., Panlilio, SR Goldberg y Ciccocioppo, R. (2013). "Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) como nuevos medicamentos prometedores para la adicción a las drogas: evidencia preclínica" . Objetivos de fármacos actuales . 14 (7): 768–776. doi : 10.2174 / 1389450111314070006 . PMC 3826450 . PMID 23614675 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Batchell, RK, Hutchinson, MR, Wang, X., Rice, KC, Maier, SF y Watkins, L (2015). "Dirigirse al peaje del abuso de drogas: el potencial de traslación del receptor 4 tipo peaje" . Objetivos de fármacos para trastornos neurológicos y del SNC . 14 (6): 692–9. doi : 10.2174 / 1871527314666150529132503 . PMC 5548122 . PMID 26022268 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Neinning, SE y Schank, JR (2013). "El papel de NFkB en la drogadicción: más allá de la inflamación" . Alcohol y alcoholismo . 14 (7): 768–776. doi : 10.1093 / alcalc / agw098 . PMC 6410896 . PMID 28043969 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Russo, SJ, Wilkinson, M., Mazei-Robison, M., Dietz, DM, Maze, I., Krishnan, V., Rentha, W., Graham, A., Bibaum, SG, Green, TA, Robison, B., Lesselyong, A., Perrotti, LI, Bolaños, CA, Kumar, A., Clark, MS, Neumaier, JF, Neve, RL, Bhakar, AL, Barker, PA y Nestler, EJ (2009). "La señalización NFκB regula la morfología neuronal y la recompensa de la cocaína" . La Revista de Neurociencia . 29 (11): 3529–3537. doi : 10.1523 / jneurosci.6173-08.2009 . PMC 3826450 . PMID 23614675 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Matheson, Justin; Le Foll, Bernard (mayo de 2020). "Potencial terapéutico de los agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) en trastornos por uso de sustancias: una síntesis de evidencia preclínica y humana" . Celdas . 9 (5): 1196. doi : 10.3390 / cells9051196 . PMC 7291117 . PMID 32408505 .