Mientras que una cantidad significativa de tolueno , 25%-40%, se exhala sin cambios a través de los pulmones, una mayor proporción se metaboliza y se excreta a través de otras vías. La ruta principal del metabolismo del tolueno es por hidroxilación a alcohol bencílico por miembros de la superfamilia del citocromo P450 (CYP). [1] Hay cinco CYP que son importantes en el metabolismo del tolueno, CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2E1 , CYP2C8 y CYP1A1 . [2]Los primeros cuatro parecen estar involucrados en la hidroxilación de tolueno a alcohol bencílico. CYP2E1 parece ser la enzima principal en la hidroxilación del tolueno y representa aproximadamente el 44 % del metabolismo del tolueno; [1] sin embargo, existe una gran variabilidad étnica, en la población finlandesa, por ejemplo, la enzima principal es CYP2B6 . CYP2E1 cataliza la formación de alcohol bencílico y p-cresol, [1] [2] mientras que CYP2B6 produce comparativamente poco p-cresol . [2]
Se cree que en humanos, el alcohol bencílico se metaboliza a benzaldehído por CYP en lugar de alcohol deshidrogenasa ; [3] sin embargo, esta creencia no parece ser universal. [4] [5] El benzaldehído se metaboliza a su vez a ácido benzoico , principalmente por la aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial (ALDH-2), mientras que solo un pequeño porcentaje se metaboliza por la ALDH-1 citosólica. [5]
El ácido benzoico se metaboliza a glucurónido de benzoilo o ácido hipúrico . [4] [6] El glucurónido de benzoilo se produce por la reacción del ácido benzoico con el ácido glucurónico, que representa del 10 al 20 % de la eliminación del ácido benzoico. El ácido hipúrico también se conoce como benzoilglicina y se produce a partir del ácido benzoico en dos pasos: primero, el ácido benzoico se convierte en benzoil-CoA mediante la enzima benzoil-CoA sintasa; luego, la benzoil-CoA se convierte en ácido hipúrico mediante la benzoil-CoA:glicina N-aciltransferasa. [7] El ácido hipúrico es el principal metabolito urinario del tolueno. [4]
La hidroxilación del anillo a cresoles es una vía menor en el metabolismo del tolueno. La mayor parte del cresol se excreta sin cambios en la orina; sin embargo, parte del p-cresol y o-cresol se excreta como conjugado. Los estudios en ratas han demostrado que el p-cresol se conjuga principalmente con glucurónido para producir p-cresilglucurónido, aunque esto puede no ser aplicable a los seres humanos. [8] El o-cresol parece excretarse mayormente sin cambios en la orina o como conjugado de glucurónido o sulfato. [9] Parece haber cierta controversia sobre si el m-cresol se produce como un metabolito del tolueno o no. [4] [10]
Cuando ocurre la exposición al tolueno, generalmente hay una exposición simultánea a varios otros químicos. [4] A menudo, la exposición al tolueno se produce junto con el benceno y, dado que hasta cierto punto son metabolizados por las mismas enzimas, las concentraciones relativas determinarán su tasa de eliminación. [4] Por supuesto, cuanto más tarde en eliminarse el tolueno, más daño es probable que haga.
Los hábitos de fumar y beber de las personas expuestas al tolueno determinarán parcialmente la eliminación del tolueno. Los estudios han demostrado que incluso una cantidad modesta de consumo agudo de etanol puede disminuir significativamente la distribución o eliminación de tolueno de la sangre, lo que resulta en una mayor exposición de los tejidos. [11] Otros estudios han demostrado que el consumo crónico de etanol puede mejorar el metabolismo del tolueno a través de la inducción de CYP2E1. [12] Se ha demostrado que fumar mejora la tasa de eliminación de tolueno del cuerpo, tal vez como resultado de la inducción de enzimas. [13]