MPP + ( 1-metil-4-fenilpiridinio ) es una molécula orgánica cargada positivamente con la fórmula química C 12 H 12 N + . Es una neurotoxina que actúa interfiriendo con la fosforilación oxidativa en las mitocondrias al inhibir el complejo I , lo que conduce al agotamiento del ATP y, finalmente, a la muerte celular . [1]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido 1-metil-4-fenilpiridin-1-io | |
Otros nombres Cyperquat; 1-metil-4-fenilpiridinio; N -metil-4-fenilpiridina | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Número CE |
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Malla | 1-metil-4-fenilpiridinio |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 12 H 12 N + | |
Masa molar | 170,25 g / mol |
Apariencia | Polvo de blanco a beige |
10 mg / mL | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
MPP + surge en el cuerpo como el metabolito tóxico del compuesto MPTP estrechamente relacionado . MPTP se convierte en el cerebro en MPP + por la enzima MAO-B , en última instancia, causando parkinsonismo en primates por matar ciertas dopamina -producir neuronas en la sustancia negra . La capacidad de MPP + para inducir la enfermedad de Parkinson lo ha convertido en un compuesto importante en la investigación del Parkinson desde que se descubrió esta propiedad en 1983. [2] [3]
La sal de cloruro de MPP + se usó en la década de 1970 como herbicida con el nombre comercial de cyperquat . [3] Aunque ya no se usa como herbicida, el paraquat estructural análogo estrechamente relacionado del cyperquat todavía encuentra un uso generalizado, lo que genera algunos problemas de seguridad.
Historia
MPP + se conoce desde al menos la década de 1920, con una síntesis del compuesto que se publicó en una revista de química alemana en 1923. [4] Sin embargo, sus efectos neurotóxicos no se conocieron hasta mucho más tarde, con el primer artículo que identifica definitivamente a MPP + como un veneno inductor de Parkinson que se publicó en 1983. [5] Este artículo siguió a una serie de intoxicaciones que tuvieron lugar en San José, California en 1982 en las que los usuarios de un análogo de meperidina sintetizado ilícitamente acudían a las salas de emergencia de los hospitales con síntomas de Parkinson. [2] Dado que la mayoría de los pacientes eran jóvenes y estaban sanos y la enfermedad de Parkinson tiende a afligir a las personas a una edad mucho mayor, los investigadores del hospital comenzaron a examinar los opiáceos sintetizados ilícitamente que los pacientes habían ingerido. [2] Los investigadores descubrieron que los opiáceos estaban contaminados con MPTP , que es el precursor biológico del neurotóxico MPP + . [2] El MPTP estaba presente en el análogo de meperidina sintetizado ilícitamente como una impureza, que tenía un precedente en un caso de 1976 que involucraba a un estudiante graduado de química que sintetizaba meperidina e inyectaba el producto resultante en sí mismo. [6] El estudiante contrajo síntomas de la enfermedad de Parkinson y se descubrió que su producto sintetizado estaba muy contaminado con MPTP. [6]
El descubrimiento de que MPP + podría inducir de manera confiable e irreversible la enfermedad de Parkinson en mamíferos reavivó el interés en la investigación del Parkinson, que anteriormente había estado inactiva durante décadas. [7] Tras la revelación, MPP + y MPTP se agotaron en prácticamente todos los catálogos de productos químicos, reapareciendo meses después con un aumento de precio de 100 veces. [7]
Síntesis
Laboratorio
MPP + se puede sintetizar fácilmente en el laboratorio, y Zhang y sus colegas publicaron una síntesis representativa en 2017. [8] La síntesis implica la reacción de 4-fenilpiridina con yoduro de metilo en acetonitrilo solvente a reflujo durante 24 horas. [8] Se utiliza una atmósfera inerte para asegurar un rendimiento cuantitativo. [8] El producto se forma como la sal de yoduro y la reacción procede a través de una ruta S N 2 . [8] La síntesis industrial de MPP + para la venta como herbicida cyperquat utilizó cloruro de metilo como fuente del grupo metilo.
Biológico
MPP + se produce in vivo a partir del precursor MPTP. El proceso implica dos oxidaciones sucesivas de la molécula por la monoamino oxidasa B para formar el producto final MPP + . [9] Este proceso metabólico ocurre predominantemente en los astrocitos del cerebro. [9]
Mecanismo de toxicidad
MPP + exhibe su toxicidad principalmente al promover la formación de radicales libres reactivos en las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra . [9] [10] MPP + puede desviar electrones de la cadena de transporte de electrones mitocondrial en el complejo I y reducirse, en el proceso formando especies de oxígeno reactivas a radicales que continúan causando un daño celular generalizado adicional. [9] [10] Además, la inhibición general de la cadena de transporte de electrones eventualmente conduce a un retraso en el crecimiento de la producción de ATP y finalmente a la muerte de las neuronas dopaminérgicas, que finalmente se manifiesta clínicamente como síntomas de la enfermedad de Parkinson. [1] [9] [10]
MPP + también muestra toxicidad al inhibir la síntesis de catecolaminas , reducir los niveles de dopamina y norepinefrina cardíaca e inactivar la tirosina hidroxilasa . [1]
El mecanismo de captación de MPP + es importante para su toxicidad. MPP + inyectado como una solución acuosa en el torrente sanguíneo no causa síntomas de parkinsonismo en los sujetos de prueba, ya que la molécula altamente cargada no puede difundirse a través de la barrera hematoencefálica . [9] Además, MPP + muestra poca toxicidad para las células distintas de las neuronas dopaminérgicas, lo que sugiere que estas neuronas tienen un proceso único mediante el cual pueden captar la molécula, ya que, al estar cargada, MPP + no puede difundirse fácilmente a través de la bicapa lipídica que compone la célula. membranas. [9]
A diferencia de MPP + , su precursor biológico común, el MPTP, es una molécula soluble en lípidos que se difunde fácilmente a través de la barrera hematoencefálica. [9] El MPTP en sí mismo no es citotóxico, sin embargo, debe ser metabolizado a MPP + por MAO-B para mostrar cualquier signo de toxicidad. [9] La oxidación de MPTP a MPP + es un proceso que solo puede ser catalizado por MAO-B, y las células que expresan otras formas de MAO no muestran ninguna producción de MPP + . [9] Los estudios en los que se inhibió selectivamente la MAO-B mostraron que la MPTP no tenía ningún efecto tóxico, lo que consolida aún más el papel crucial de la MAO-B en la toxicidad de MPTP y MPP + . [11]
Los estudios en ratas y ratones muestran que varios compuestos, incluida la nobiletina , un flavonoide que se encuentra en los cítricos, pueden rescatar a las neuronas dopaminérgicas de la degeneración causada por el tratamiento con MPP + . [10] Sin embargo, se desconoce el mecanismo específico de protección. [10]
Usos
En investigación científica
MPP + y su precursor MPTP se utilizan ampliamente en modelos animales de la enfermedad de Parkinson para inducir la enfermedad de forma irreversible. [2] Se puede lograr una excelente selectividad y control de la dosis inyectando el compuesto directamente en los tipos de células de interés. [9] [10] La mayoría de los estudios modernos utilizan ratas como sistema modelo, y gran parte de la investigación está dirigida a identificar compuestos que pueden atenuar o revertir los efectos de MPP + . [7] [10] Los compuestos comúnmente estudiados incluyen varios inhibidores de la MAO y antioxidantes generales . [7] [10] Si bien algunos de estos compuestos son bastante efectivos para detener los efectos neurotóxicos de MPP + , se necesitan más investigaciones para establecer su eficacia potencial en el tratamiento clínico de la enfermedad de Parkinson. [10]
La revelación de que MPP + causa la muerte de las neuronas dopaminérgicas y, en última instancia, induce los síntomas de la enfermedad de Parkinson, fue crucial para establecer la falta de dopamina como un elemento central de la enfermedad de Parkinson. [2] La levodopa o L-DOPA se volvió de uso común como medicamento contra el Parkinson gracias a los resultados obtenidos por la investigación con MPP + . [2] Se están probando otros medicamentos para tratar la progresión de la enfermedad en sí, así como los síntomas motores y no motores asociados con el Parkinson, y el MPP + todavía se usa ampliamente en los primeros ensayos para probar la eficacia. [12]
Como plaguicida
El MPP + , vendido como sal de cloruro bajo la marca cyperquat, se usó brevemente en la década de 1970 como herbicida para proteger los cultivos contra el coquillo, un miembro del género de plantas cyperus . [3] MPP + como sal tiene una toxicidad aguda mucho menor que su precursor MPTP debido a la incapacidad del primero de atravesar la barrera hematoencefálica y finalmente acceder a las únicas células que permitirán su captación, las neuronas dopaminérgicas. [9] Si bien el cyperquat ya no se usa como herbicida, un compuesto estrechamente relacionado llamado paraquat sí lo es. [3] Dadas las similitudes estructurales, algunos [3] han expresado su preocupación sobre el uso activo del paraquat como herbicida para quienes lo manipulan. Sin embargo, los estudios han demostrado que el paraquat es mucho menos neurotóxico que el MPP + , ya que el paraquat no se une al complejo I en la cadena de transporte de electrones mitocondrial y, por lo tanto, sus efectos tóxicos no pueden realizarse. [11]
Seguridad
MPP + se vende comúnmente como la sal de yoduro soluble en agua y es un polvo de color blanco a beige. [13] Faltan datos toxicológicos específicos sobre el compuesto, pero una MSDS cita una DL 50 de 29 mg / kg por vía intraperitoneal y 22,3 mg / kg por vía subcutánea de exposición. [14] Ambos valores provienen de un sistema de modelo de ratón. [14]
El MPP + que se encuentra en forma de sal es mucho menos tóxico por ingestión, inhalación y exposición de la piel que su precursor biológico MPTP debido a la incapacidad de MPP + para cruzar la barrera hematoencefálica y difundirse libremente a través de las membranas celulares . [11]
No existe un antídoto específico para el envenenamiento por MPP + . Se aconseja a los médicos que traten la exposición sintomáticamente. [14]
Referencias
- ^ a b c Entrada de PubChem Compound en MPP +
- ↑ a b c d e f g Locklear M (18 de mayo de 2016). "Cómo las drogas contaminadas" paralizaron "a los jóvenes, pero impulsaron la investigación del Parkinson" . Ars Technica .
- ^ a b c d e f Wolf LK (25 de noviembre de 2013). "La conexión de los pesticidas" . Noticias de Química e Ingeniería . 91 (47): 11-15. doi : 10.1021 / cen-09147-cubierta .
- ^ Emmert B (1923). "Über chinhydronartige Verbindungen der N, N′ ‐ Dialkyl‐ [dihydro ‐ γ, γ′ ‐ dipyridyle]". Chemische Berichte . 56 : 500.
- ^ Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I (febrero de 1983). "Parkinsonismo crónico en humanos debido a un producto de síntesis de análogos de meperidina". Ciencia . 219 (4587): 979–80. doi : 10.1126 / science.6823561 . PMID 6823561 .
- ^ a b Fahn S (26 de diciembre de 1996). "El caso de los adictos congelados: cómo la solución de un misterio médico extraordinario generó una revolución en la comprensión y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 335 (26): 2002-2003. doi : 10.1056 / NEJM199612263352618 . ISSN 0028-4793 .
- ^ a b c d Langston JW (6 de marzo de 2017). "La historia de MPTP" . Revista de la enfermedad de Parkinson . 7 (s1): S11 – S22. doi : 10.3233 / jpd-179006 . PMC 5345642 . PMID 28282815 .
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- ^ "Terapias en desarrollo para la enfermedad de Parkinson" . La Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson | Enfermedad de Parkinson . Consultado el 26 de abril de 2018 .
- ^ "MPP + yoduro D048" . Sigma-Aldrich . Consultado el 2 de mayo de 2018 .
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