Los miméticos de restricción de calorías (CRM), también conocidos como miméticos de restricción de energía , son una clase hipotética de suplementos dietéticos o candidatos a fármacos que, en principio, imitarían los efectos antienvejecimiento sustanciales que la restricción de calorías (CR) tiene en muchos animales de laboratorio y humanos. . La RC se define como una reducción en la ingesta de calorías del 20% (RC leve) al 50% (RC grave) sin incurrir en desnutrición o una reducción de los nutrientes esenciales . [1] Un CRM eficaz alteraría las vías metabólicas clave implicadas en los efectos de la propia RC, lo que conduciría a una salud juvenil preservada y una vida útil más larga sin la necesidad de reducir la ingesta de alimentos. El término fue acuñado por Lane, Ingram, Roth de laNational Institute on Aging en un artículo fundamental de 1998 en el Journal of Anti-Aging Medicine , el precursor de la investigación sobre el rejuvenecimiento . [2] Se ha demostrado que varios genes y vías están involucrados en las acciones de CR en organismos modelo y estos representan objetivos atractivos para el descubrimiento de fármacos y para el desarrollo de CRM. Sin embargo, hasta la fecha no se ha identificado ningún CRM efectivo. [1] [3] [4]
Los compuestos candidatos incluyen:
- El resveratrol (3,5,4'-trihidroxi- trans- estilbeno) es un estilbenoide , un tipo de fenol natural y una fitoalexina producida naturalmente por varias plantas, incluidas las uvas, los vinos y especialmente las raíces del Knotweed japonés , del cual se extrae comercialmente. Se propuso que el resveratrol fuera un CRM basado en una serie de informes iniciales que encontraron que aumentaba la vida útil de las levaduras , el gusano Caenorhabditis elegans y las moscas de la fruta . Los científicos involucrados en estos estudios fundaron Sirtris Pharmaceuticals , una compañía que trabaja para desarrollar análogos de resveratrol como medicamentos patentados. Esto llevó a muchas empresas a producir y comercializar suplementos dietéticos de resveratrol. Sin embargo, los estudios realizados por científicos independientes no han logrado replicar estos resultados [5] [6] [7] Además, en todos los experimentos hasta la fecha, el resveratrol en varias dosis no ha logrado extender la vida útil de ratones delgados genéticamente normales [8] [9 ] [10] o ratas. [11]
- El fármaco antidiabético metformina se propuso como posible CRM después de que se descubrió que los ratones a los que se administró el fármaco exhibían cambios de expresión génica similares a los de los ratones CR. [12] Ya está clínicamente aprobado para tratar la diabetes y se ha utilizado para esta indicación durante los últimos 40 años. Mejora la sensibilidad de los receptores de insulina en la superficie de las células musculares y grasas y activa genes que reducen la producción de glucosa en el hígado, reduciendo así el riesgo de glicación no enzimática y otros daños relacionados con la edad; estos efectos también se observan en CR. Posteriormente, se informó que la metformina prolonga la vida útil de las cepas de ratones de corta duración o genéticamente propensas al cáncer. [13] Sin embargo, dos estudios en ratas y ratones con genética y longevidad normales no han encontrado ningún efecto de la metformina en la vida útil máxima, y sólo un efecto muy pequeño en la vida media. [14] [15]
- El oxaloacetato es un intermedio metabólico del ciclo del ácido cítrico . En el gusano redondo de vida corta Caenorhabditis elegans , la suplementación con oxoacetato aumenta la proporción de dinucleótido de nicotinamida adenina reducido y oxidado (NAD +: NADH) para activar las vías de señalización AMPK y FOXO de forma similar a lo que ocurre en la restricción calórica. [16] El aumento en la relación NAD + / NADH se debe a la reacción del oxalacetato al malato en el citoplasma a través de la enzima malato deshidrogenasa . En las mitocondrias que se han aislado de las células y se han probado en un medio enriquecido con oxaloacetato, este aumento puede ser bastante dramático. [17] Se ha propuesto una disminución en la relación NAD + / NADH como mecanismo de senescencia celular controlado por el metabolismo de los carbohidratos. [18]
- Debido a sus efectos paralelos sobre estas vías, se propuso el oxaloacetato como un mimético de CR. [16] En el gusano redondo de vida corta Caenorhabditis elegans , complementar el medio con oxaloacetato aumenta la esperanza de vida promedio; no estaba claro si tenía un efecto sobre la vida útil máxima . [16] [19] Sin embargo, cuando fueron probados por dos grupos independientes de científicos en cuatro laboratorios universitarios, los suplementos de oxaloacetato no tuvieron ningún efecto sobre la vida útil en ratones de laboratorio sanos. [10] [20]
- Rimonabant (Acomplia) es un medicamento contra la obesidad aprobado para su uso en la Unión Europea pero rechazado por la FDA. Este es un bloqueador del receptor endocannabinoide-1. Los endocannabinoides son sustancias químicas similares al cannabis que estimulan el apetito y también regulan el equilibrio energético. La sobreestimulación del receptor endoannabinoide en el hipotálamo promueve el apetito y estimula la lipogénesis. También bloquea las acciones beneficiosas de la adiponectina . Rimonabant los inhibe, por lo que reduce el apetito, equilibra la energía y aumenta la adiponectina, lo que reduce la grasa intraabdominal. Mejora el perfil de lípidos, la tolerancia a la glucosa y la medición de la cintura. Por tanto, tiene efectos similares a los de CR. [ cita requerida ]
- El ácido lipoico ( ácido α-lipoico, ácido alfa lipoico o ALA) no ha logrado prolongar la vida útil en ratones o ratas normales en numerosos estudios, ya sea solo [21] [22] o como parte de una terapia combinada. [23] [24]
- 2-desoxi-D-glucosa o 2DG. La 2-desoxiglucosa fue el primer agente perseguido como posible CRM. [2] [4] [25] Este compuesto inhibe la glucólisis y puede imitar algunos de los efectos fisiológicos de la RC, en particular, aumento de la sensibilidad a la insulina, reducción de los niveles de glucosa, reducción de la temperatura corporal y otros cambios bioquímicos. [2] [25] Se informó que prolonga la vida de los gusanos C. elegans ; [26] sin embargo, los estudios en diferentes cepas de ratas encontraron que 2DG no extendió la vida útil en varias dosis probadas y exhibió efectos tóxicos [25] "El análisis histopatológico de los corazones reveló una vacuolarización creciente de los miocitos cardíacos con la dosis, y la tinción tisular reveló la las vacuolas estaban libres de glucógeno y lípidos ". [25]
- Se ha sugerido que la rapamicina , un fármaco que inhibe la vía mecanicista Target Of Rapamycin (mTOR), podría ser un mimético de CR. [4] [27] basado en la capacidad de respuesta de la actividad de mTORC1 a la disponibilidad de nutrientes; el hecho de que la actividad de mTOR es inhibida por CR; el hecho de que la inhibición genética de la señalización de mTOR extiende la vida útil máxima en animales invertebrados, y la inhibición farmacológica de mTOR con rapamicina extiende la vida útil máxima tanto en invertebrados como en ratones. [9] [27] [28] Si bien la eliminación de elementos de la cascada de mTOR parece bloquear los efectos de la rapamicina en los animales invertebrados durante la vida útil, [27] sorprendentemente los efectos de la CR y la rapamicina sobre el metabolismo y la expresión génica muestran diferencias sustanciales en ratones, [29] [30] [31] con evidencia que sugiere que los mecanismos de las dos terapias anti-envejecimiento pueden ser en gran parte distintos y posiblemente aditivos. [30] [31]
Otros CRM candidatos son:
- La glucosamina o su derivado n-acetilglucosamina han prolongado la vida tanto de nematodos como de ratones. [32] [33]
- Inhibidores de receptores gamma activados por proliferadores de peroxisomas , como rosiglitazona y gugulípidos, que actúan como sensibilizadores de la insulina, lo que hace que las células grasas respondan mejor a la insulina al unirse a sus receptores PPAR.
- Agentes que modulan las sirtuinas (llamados STAC - compuestos activadores de sirtuinas ), por ejemplo, fisetina
- La exanadina ( exenatida ), un modulador del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), extraído de la salvia del monstruo de Gila, pertenece al grupo de miméticos de incretinas, que facilitan el control de la glucosa.
- Adiponectina (junto con la leptina , regula el metabolismo del tejido adiposo. Es activada por inhibidores de PPAR como la rosiglitazona)
- Acipimox
- Hidroxicitrato
- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)
- Yodoacetato [4]
- Manoheptulosa (inhibidor glucolítico) [4]
- Moduladores del neuropéptido Y (NPY)
- 4-fenilbutirato (PBA)
- Gymnemoside (modula la absorción de glucosa)
- Espermidina [34]
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enlaces externos
- Una lista de posibles miméticos de CR