La deficiencia de cobre se define como cobre insuficiente para satisfacer las necesidades del cuerpo o como un nivel de cobre sérico por debajo del rango normal. [1] El síndrome neurodegenerativo de la deficiencia de cobre se ha reconocido durante algún tiempo en los animales rumiantes, en el que se conoce comúnmente como " swayback ". [2] La deficiencia de cobre puede manifestarse en paralelo con la vitamina B12 y otras deficiencias nutricionales. [3]
Deficiencia de cobre | |
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Ring Sideroblast frotis 2010-01-13, un signo de deficiencia de cobre en la sangre. | |
Especialidad | Endocrinología |
Factores de riesgo | Alcoholismo , cirugía de bypass gástrico |
Descripción general
La causa más común de deficiencia de cobre es una cirugía gastrointestinal remota, como la cirugía de bypass gástrico , debido a la malabsorción de cobre o la toxicidad del zinc . Por otro lado, la enfermedad de Menkes es un trastorno genético de la deficiencia de cobre que involucra una amplia variedad de síntomas que a menudo es fatal. [4]
El cobre es necesario para el funcionamiento de muchas enzimas, como la citocromo c oxidasa , que es un complejo IV en la cadena de transporte de electrones mitocondrial , la ceruloplasmina , la superóxido dismutasa de Cu / Zn y las aminas oxidasas . [2] Estas enzimas catalizan reacciones de fosforilación oxidativa , transporte de hierro, eliminación y neutralización de radicales libres y antioxidantes, y síntesis de neurotransmisores , respectivamente. [2] Las dietas varían en la cantidad de cobre que contienen, pero pueden proporcionar alrededor de 5 mg / día, de los cuales solo se absorbe del 20 al 50%. [3] La dieta de los ancianos puede tener un contenido de cobre más bajo que la ingesta diaria recomendada. [3] El cobre dietético se puede encontrar en cereales integrales , legumbres , ostras , vísceras (particularmente hígado ), cerezas , chocolate amargo , frutas , verduras de hoja verde, nueces , aves , ciruelas pasas y productos de soja como el tofu . [5]
La deficiencia de cobre puede tener muchas consecuencias hematológicas, como mielodisplasia , anemia , recuento bajo de glóbulos blancos y recuento bajo de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco que a menudo se denomina "la primera línea de defensa" del sistema inmunológico). [3] La deficiencia de cobre se conoce desde hace mucho tiempo como una causa de mielodisplasia (cuando un perfil sanguíneo tiene indicadores de posible desarrollo futuro de leucemia ), pero no fue hasta 2001 que la deficiencia de cobre se asoció con manifestaciones neurológicas como ataxia sensorial (coordinación irregular debido a pérdida propioceptiva ), espasticidad, debilidad muscular y, más raramente, pérdida visual debido a daños en los nervios periféricos , mielopatía (enfermedad de la médula espinal) y, en raras ocasiones, neuropatía óptica . [ cita médica necesaria ]
Signos y síntomas
Síntomas de sangre
Los efectos hematológicos (sanguíneos) característicos de la deficiencia de cobre son anemia (que puede ser microcítica , normocítica o macrocítica ) y neutropenia . [6] La trombocitopenia ( plaquetas bajas en sangre ) es inusual. [3] [7]
Los hallazgos en sangre periférica y aspirado de médula ósea en la deficiencia de cobre pueden simular el síndrome mielodisplásico . [8] El aspirado de médula ósea en ambas afecciones puede mostrar displasia de los precursores de células sanguíneas y la presencia de sideroblastos en anillo ( eritroblastos que contienen múltiples gránulos de hierro alrededor del núcleo). A diferencia de la mayoría de los casos de síndrome mielodisplásico, el aspirado de médula ósea en la deficiencia de cobre muestra de manera característica vacuolas citoplasmáticas dentro de los precursores de glóbulos rojos y blancos, y el cariotipo en casos de deficiencia de cobre no revela características citogenéticas características del síndrome mielodisplásico. [6] [7]
La anemia y la neutropenia generalmente se resuelven dentro de las seis semanas posteriores al reemplazo de cobre. [8]
Síntomas neurológicos
La deficiencia de cobre puede causar una amplia variedad de problemas neurológicos que incluyen mielopatía , neuropatía periférica y neuropatía óptica . [2] [7]
Mielopatía
La mielopatía por deficiencia de cobre en humanos fue descubierta y descrita por primera vez por Schleper y Stuerenburg en 2001. [9] Describieron a un paciente con antecedentes de gastrectomía y resección parcial del colon que presentaba tetraparesia grave y parestesias dolorosas y que, en las imágenes, presentaba dolor dorsomedial. hiperintensidad T2 del cordón cervical. Tras un análisis adicional, se encontró que el paciente tenía niveles reducidos de coeruloplasmina sérica, cobre sérico y cobre en LCR. El paciente fue tratado con cobre parenteral y las parestesias del paciente se resolvieron. Desde este descubrimiento, ha habido una mayor conciencia sobre la mielopatía por deficiencia de cobre y su tratamiento, y este trastorno ha sido revisado por Kumar. Los pacientes suelen presentar dificultad para caminar ( dificultad para caminar ) causada por ataxia sensorial (coordinación muscular irregular) debido a una disfunción de la columna dorsal [7] o degeneración de la médula espinal ( mielopatía ). [2] [10] Los pacientes con marcha atáxica tienen problemas para equilibrarse y muestran una marcha ancha inestable. A menudo sienten temblores en el torso, lo que provoca sacudidas y embestidas laterales. [11]
En la resonancia magnética cerebral, a menudo hay un aumento de la señalización T2 en las columnas posteriores de la médula espinal en pacientes con mielopatía causada por deficiencia de cobre. [2] [7] [12] La señalización T2 es a menudo un indicador de algún tipo de neurodegeneración. Hay algunos cambios en la resonancia magnética de la médula espinal que involucran la médula torácica, la médula cervical o, a veces, ambas. [2] [7] La mielopatía por deficiencia de cobre a menudo se compara con la degeneración combinada subaguda (SCD). [10] La degeneración combinada subaguda es también una degeneración de la médula espinal, pero en cambio la deficiencia de vitamina B12 es la causa de la degeneración espinal. [2] La SCD también tiene las mismas intensidades de señalización T2 altas en la columna posterior que el paciente con deficiencia de cobre en la resonancia magnética. [12]
Neuropatía periférica
Otro síntoma común de la deficiencia de cobre es la neuropatía periférica , que es entumecimiento u hormigueo que puede comenzar en las extremidades y, a veces, puede progresar radialmente hacia adentro, hacia el torso. [7] [13] En un informe de caso publicado por Advances in Clinical Neuroscience & Rehabilitation (ACNR), un paciente de 69 años había empeorado progresivamente los síntomas neurológicos. [14] Estos síntomas incluían disminución de los reflejos de las extremidades superiores con reflejos anormales de las extremidades inferiores, disminución de la sensación al tacto ligero y pinchazo por encima de la cintura, pérdida de la sensación de vibración en el esternón y una marcada reducción de la propiocepción o sensación sobre la orientación del yo. [14] Muchas personas que padecen los efectos neurológicos de la deficiencia de cobre se quejan de síntomas muy similares o idénticos a los del paciente. [2] [13] Este entumecimiento y hormigueo representa un peligro para los ancianos porque aumenta el riesgo de caerse y lastimarse. La neuropatía periférica puede volverse muy incapacitante y dejar a algunos pacientes dependientes de sillas de ruedas o bastones para caminar para moverse si no hay un diagnóstico correcto. Rara vez la deficiencia de cobre puede causar síntomas discapacitantes importantes. La deficiencia tendrá que estar presente durante una gran cantidad de tiempo hasta que se manifiesten tales condiciones de discapacidad.
Neuropatía óptica
Algunos pacientes que padecen deficiencia de cobre han mostrado signos de pérdida de visión y color. [13] La visión generalmente se pierde en las vistas periféricas del ojo. [13] La pérdida de visión bilateral suele ser muy gradual. [13] [15] Una tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra cierta pérdida de la capa de fibras nerviosas en la mayoría de los pacientes, lo que sugiere que la pérdida de la visión y la pérdida de la visión del color fueron secundarias a la neuropatía óptica o neurodegeneración. [13]
Causas
Cirugía
La cirugía bariátrica es una causa común de deficiencia de cobre. [2] [6] La cirugía bariátrica, como la cirugía de bypass gástrico , se utiliza a menudo para controlar el peso de las personas con obesidad mórbida. La alteración de los intestinos y el estómago por la cirugía puede provocar dificultades de absorción no solo en lo que respecta al cobre, sino también al hierro y la vitamina B12 y muchos otros nutrientes. [2] Los síntomas de la mielopatía por deficiencia de cobre pueden tardar hasta décadas en desarrollarse.
Toxicidad del zinc
El aumento del consumo de zinc es otra causa de deficiencia de cobre. [7] El zinc se usa a menudo para la prevención o el tratamiento de resfriados comunes y sinusitis (inflamación de los senos nasales debido a una infección), úlceras, enfermedad de células falciformes , enfermedad celíaca , deterioro de la memoria y acné. [7] El zinc se encuentra en muchos suplementos vitamínicos comunes y también se encuentra en cremas para dentaduras postizas. [7] [15] [16] Recientemente, se descubrió que varios casos de mieloneuropatía por deficiencia de cobre son causados por el uso prolongado de cremas para dentaduras postizas que contienen altas cantidades de zinc. [15] [16]
El zinc metálico es el núcleo de todas las monedas estadounidenses, incluidas las monedas de un centavo recubiertas de cobre. Las personas que ingieren una gran cantidad de monedas tendrán niveles elevados de zinc, lo que provocará una deficiencia de cobre inducida por la toxicidad del zinc y los síntomas neurológicos asociados. Este fue el caso de una mujer de 57 años diagnosticada con esquizofrenia . La mujer consumió más de 600 monedas y comenzó a mostrar síntomas neurológicos como marcha inestable y ataxia leve . [17]
Trastornos hereditarios
La enfermedad de Menkes es una enfermedad congénita que causa la deficiencia de cobre. [4] [7] [18] La enfermedad de Menkes es una condición hereditaria causada por un gen defectuoso involucrado con el metabolismo del cobre en el cuerpo. [7] La enfermedad de Menkes involucra una amplia variedad de síntomas que incluyen tono muscular flácido, convulsiones , temperaturas anormalmente bajas y un cabello de color acero peculiar que se siente muy áspero. [4] [18] La enfermedad de Menkes suele ser una enfermedad mortal y la mayoría de los niños mueren durante los primeros diez años de vida. [4] [18]
Otro
Rara vez se sugiere que el exceso de suplementos de hierro cause mielopatía por deficiencia de cobre . [2] Otra causa más rara de deficiencia de cobre es la enfermedad celíaca , probablemente debido a malabsorción en los intestinos. [2] Aún así, un gran porcentaje, alrededor del 20%, de los casos tienen causas desconocidas. [2]
Fisiopatología
El cobre funciona como un grupo protésico que permite la transferencia de electrones en vías enzimáticas clave como la cadena de transporte de electrones . [2] [3] [19] El cobre está integrado en las enzimas citocromo c oxidasa , que participa en la respiración celular y la fosforilación oxidativa , Cu / Zn dismutasa, que participa en la defensa antioxidante , y muchas más enumeradas en la siguiente tabla. [3]
Grupo | Enzima | Función |
---|---|---|
Oxidasas | Amino oxidasa que contiene flavina | Metabolismo de neurotransmisores: noradrenalina , dopamina , serotonina y algunas aminas dietéticas. |
Proteína-lisina-6-oxidasa ( lisil oxidasa ) | Síntesis de tejido conectivo : entrecruzamiento de colágeno y elastina | |
Amina oxidasa que contiene cobre (una familia de enzimas que incluye la amina oxidasa primaria y la diamino oxidasa ) | Oxidación de aminas biógenas que incluyen neurotransmisores , histaminas , putrescina , cadaverina y aminas xenobióticas. | |
Citocromo c oxidasa | Fosforilación oxidativa, transporte de electrones en la membrana mitocondrial. | |
Superóxido dismutasa (Cu / Zn dismutasa) | Antioxidante y eliminador de radicales libres, oxida superóxidos peligrosos a peróxido de hidrógeno más seguro. | |
Ferroxidasa I ( ceruloplasmina ) | Transporte de hierro-oxidación de Fe 2+ a Fe 3+ , almacenamiento y transporte de cobre, antioxidante y neutralizador de radicales libres | |
Hephaestin (ferroxidasa) | Transporte de hierro y oxidación de Fe 2+ a Fe 3+ en las células intestinales para permitir la absorción de hierro. | |
Monooxigenasas | Dopamina beta-monooxigenasa | Conversión de dopamina en norepinefrina |
Peptidilglicina monooxigenasa | Maduración de la hormona peptídica: amidación del grupo ácido carboxílico alfa-terminal de la glicina | |
Monofenol monooxigenasa ( tirosinasa ) | Síntesis de melanina | |
Ciclo de metilación | Metionina sintasa | Transferencia del grupo metilo del metiltetrahidrofolato a la homocisteína para generar metionina para el ciclo de metilación y tetrahidrofolato para la síntesis de purinas. |
Adenosilhomocisteinasa ( S-adenosil-L-homocisteína ) | Regeneración de homocisteína a partir de adenosilhomocesteína ( S-adenosil-L-homocisteína ) en el ciclo de metilación |
Neurológico
Citocromo c oxidasa
Ha habido varias hipótesis sobre el papel del cobre y algunas de sus manifestaciones neurológicas. Algunos sugieren que las alteraciones en la citocromo c oxidasa , también conocida como Complejo IV, de la cadena de transporte de electrones es responsable de la degeneración de la médula espinal. [2] [10]
Ciclo de metilación
Otra hipótesis es que la mielopatía por deficiencia de cobre es causada por interrupciones en el ciclo de metilación . [10] El ciclo de metilación provoca una transferencia de un grupo metilo (-CH 3 ) del metiltetrahidrofolato a una variedad de macromoléculas por la enzima metionina sintasa que se sospecha depende del cobre . [10] Este ciclo puede producir purinas , que son un componente de las bases de nucleótidos del ADN , y también proteínas de mielina . [10] La médula espinal está rodeada por una capa de proteína protectora llamada mielina (ver figura). Cuando se interrumpe esta enzima metionina sintasa, la metilación disminuye y la mielinización de la médula espinal se ve afectada. Este ciclo finalmente causa mielopatía . [10]
Causa hematológica
Transporte de hierro
Se cree que la anemia causada por la deficiencia de cobre es causada por un transporte de hierro deficiente. La hefestina es una enzima ferroxidasa que contiene cobre ubicada en la muscosa duodenal que oxida el hierro y facilita su transferencia a la circulación a través de la membrana basolateral. [6] Otra enzima transportadora de hierro es la ceruloplasmina . [6] Esta enzima es necesaria para movilizar el hierro de la célula reticuloendotelial al plasma. [6] La ceruloplasmina también oxida el hierro de su estado ferroso a la forma férrica que se requiere para la unión del hierro. [4] El deterioro de estas enzimas dependientes del cobre que transportan hierro puede causar la anemia por deficiencia de hierro secundaria. [6] Otra especulación sobre la causa de la anemia está relacionada con la enzima mitocondrial citocromo c oxidasa (complejo IV en la cadena de transporte de electrones). Los estudios han demostrado que los modelos animales con citocromo c oxidasa alterada no lograron sintetizar el hemo a partir del hierro férrico a la velocidad normal. [6] La tasa más baja de la enzima también podría hacer que el exceso de hierro se aglomere, dando al hemo un patrón inusual. [6] Este patrón inusual también se conoce como células de anemia sideroblástica anilladas .
Detención del crecimiento celular
La causa de la neutropenia aún no está clara; sin embargo, la detención de mielocitos maduros , o precursores de neutrófilos , puede causar la deficiencia de neutrófilos . [3] [6]
Intoxicación por zinc
La intoxicación por zinc puede causar anemia al bloquear la absorción de cobre del estómago y el duodeno . [2] El zinc también regula al alza la expresión de la metalotioneína quelante en los enterocitos , que son la mayoría de las células del epitelio intestinal. [2] Dado que el cobre tiene una mayor afinidad por la metalotioneína que el zinc, el cobre permanecerá unido dentro del enterocito, que luego se eliminará a través del lumen . [2] Este mecanismo se explota terapéuticamente para lograr un balance negativo en la enfermedad de Wilson , que implica un exceso de cobre. [2]
Diagnóstico
El diagnóstico de deficiencia de cobre puede estar respaldado por el informe de una persona de signos y síntomas compatibles, hallazgos de un examen físico completo y evidencia de laboratorio de respaldo. Los niveles bajos de cobre y ceruloplasmina en el suero son compatibles con el diagnóstico, al igual que un nivel bajo de cobre en la orina de 24 horas. [20] Otros hallazgos de análisis de sangre de apoyo también incluyen neutropenia y anemia . [20] Las imágenes de resonancia magnética pueden demostrar un aumento de la señal T2 de las vías de la columna dorsal-lemnisco medial . [20]
Tratamiento
La deficiencia de cobre es una enfermedad muy rara y a menudo los médicos la diagnostican erróneamente varias veces antes de concluir la deficiencia de cobre a través del diagnóstico diferencial (la prueba de suero de cobre y la biopsia de médula ósea suelen ser concluyentes para diagnosticar la deficiencia de cobre). En promedio, a los pacientes se les diagnostica deficiencia de cobre alrededor de 1,1 años después de que se informan a un médico sus primeros síntomas. [2] La deficiencia de cobre se puede tratar con suplementos de cobre por vía oral o por vía intravenosa . [7] Si hay intoxicación por zinc, la descontinuación del zinc puede ser suficiente para restaurar los niveles de cobre a la normalidad, pero esto generalmente es un proceso muy lento. [7] Las personas que sufren de intoxicación por zinc generalmente tendrán que tomar suplementos de cobre además de dejar de consumir zinc. Las manifestaciones hematológicas a menudo se restauran rápidamente a la normalidad. [7] La progresión de los síntomas neurológicos se detendrá y, a veces, mejorará con el tratamiento adecuado, pero la discapacidad neurológica residual es común. [20]
Ver también
- Cobre en la salud
- Deficiencia de cobre y exceso de condiciones de salud (no genéticas)
Referencias
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