Un trastorno por deficiencia de reparación del ADN es una afección médica debido a la funcionalidad reducida de la reparación del ADN .
Trastorno por deficiencia de reparación del ADN | |
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Especialidad | Endocrinología |
Los defectos de reparación del ADN pueden causar una enfermedad de envejecimiento acelerado o un mayor riesgo de cáncer , o en ocasiones ambos.
Defectos de reparación del ADN y envejecimiento acelerado.
Los defectos de reparación del ADN se observan en casi todas las enfermedades descritas como enfermedad de envejecimiento acelerado , en la que varios tejidos , órganos o sistemas del cuerpo humano envejecen prematuramente. Debido a que las enfermedades de envejecimiento acelerado muestran diferentes aspectos del envejecimiento, pero no todos los aspectos, a menudo se llaman progerias segmentarias por biogerontólogos .
Trastornos humanos con envejecimiento acelerado
- Ataxia-telangiectasia
- Síndrome de Bloom
- Síndrome de Cockayne
- Anemia de Fanconi
- Progeria (síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford)
- Síndrome de Rothmund-Thomson
- Tricotiodistrofia
- Síndrome de Werner
- Xeroderma pigmentoso
Ejemplos de
En la Tabla 1 se muestran algunos ejemplos de defectos de reparación del ADN que causan síndromes progeroides en humanos o ratones.
Proteína | Ruta | Descripción |
---|---|---|
ATR | Reparación por escisión de nucleótidos [1] | la eliminación de ATR en ratones adultos conduce a una serie de trastornos que incluyen pérdida de cabello y encanecimiento, cifosis, osteoporosis, involución prematura del timo, fibrosis del corazón y el riñón y disminución de la espermatogénesis [2] |
ADN-PKcs | Unión final no homóloga | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [3] [4] mayor nivel de persistencia del daño del ADN [5] |
ERCC1 | Reparación por escisión de nucleótidos , reparación de enlaces cruzados Interstrand [6] | transcripción deficiente acoplada a NER con acumulación dependiente del tiempo de daños por bloqueo de la transcripción; [7] la vida útil de los ratones se redujo de 2,5 años a 5 meses; [8] ) Los ratones Ercc1 - / - son leucopénicos y trombocitopénicos, y existe una extensa transformación adiposa de la médula ósea, características distintivas del envejecimiento normal en ratones [6] |
ERCC2 (XPD) | Reparación por escisión de nucleótidos (también transcripción como parte de TFIIH ) | algunas mutaciones en ERCC2 causan el síndrome de Cockayne en el que los pacientes tienen progeria segmentaria con estatura reducida, retraso mental, caquexia (pérdida de tejido graso subcutáneo), sordera neurosensorial, degeneración retiniana y calcificación del sistema nervioso central; otras mutaciones en ERCC2 causan tricotiodistrofia en la que los pacientes tienen progeria segmentaria con cabello quebradizo, baja estatura, deterioro cognitivo progresivo y forma anormal de la cara; otras mutaciones en ERCC2 causan xeroderma pigmentoso (sin un síndrome progeroide ) y con una predisposición extrema al cáncer de piel mediada por el sol [9] |
ERCC4 (XPF) | Reparación por escisión de nucleótidos , reparación de enlaces cruzados Interstrand , recocido de una sola hebra , unión de extremos mediada por microhomología [6] | Las mutaciones en ERCC4 causan síntomas de envejecimiento acelerado que afectan los sistemas neurológico, hepatobiliar, musculoesquelético y hematopoyético, y causan una apariencia envejecida y marchita, pérdida de grasa subcutánea, disfunción hepática, pérdida de visión y audición, enfermedad renal crónica , atrofia muscular, osteopenia. , cifosis y atrofia cerebral [6] |
ERCC5 (XPG) | Reparación por escisión de nucleótidos , [10] Reparación recombinacional homóloga , [11] Reparación por escisión de base [12] [13] | Los ratones con ERCC5 deficiente muestran pérdida de grasa subcutánea, cifosis, osteoporosis, pérdida de fotorreceptores retinianos, envejecimiento del hígado, neurodegeneración extensa y una corta vida útil de 4 a 5 meses. |
ERCC6 (síndrome de Cockayne B o CS-B) | Reparación por escisión de nucleótidos [especialmente reparación acoplada a la transcripción (TC-NER) y reparación de entrecruzamiento entre cadenas] | características de envejecimiento prematuro con una vida útil más corta y fotosensibilidad, [14] transcripción deficiente junto con NER acumulación de daños en el ADN no reparados, [15] también reparación defectuosa de daños en el ADN generados por oxidación , incluidos 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina y ciclopurinas [15] |
ERCC8 (síndrome de Cockayne A o CS-A) | Reparación por escisión de nucleótidos [especialmente reparación acoplada a la transcripción (TC-NER) y reparación de entrecruzamiento entre cadenas] | características de envejecimiento prematuro con una vida útil más corta y fotosensibilidad, [14] transcripción deficiente junto con NER acumulación de daños en el ADN no reparados, [15] también reparación defectuosa de daños en el ADN generados por oxidación , incluidos 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina y ciclopurinas [15] |
GTF2H5 (TTDA) | Reparación por escisión de nucleótidos | la deficiencia causa tricotiodistrofia (TTD), una enfermedad neuroectodérmica y de envejecimiento prematuro; los seres humanos con mutaciones de GTF2H5 tienen una proteína parcialmente inactivada [16] con reparación retardada de fotoproductos 6-4 [17] |
Ku70 | Unión final no homóloga | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [18] focos persistentes de proteínas de reparación de rotura de doble cadena de ADN [19] |
Ku80 | Unión final no homóloga | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [20] reparación defectuosa del daño espontáneo del ADN [18] |
Lámina A | Unión de extremos no homólogos , recombinación homóloga | aumento del daño del ADN y aberraciones cromosómicas; progeria ; aspectos del envejecimiento prematuro; expresión alterada de numerosos factores de reparación del ADN [21] |
NRMT1 | Reparación por escisión de nucleótidos [22] | la mutación en NRMT1 causa una disminución del tamaño corporal, infertilidad específica de la mujer, cifosis, disminución de la función mitocondrial y degeneración hepática de inicio temprano [23] |
RECQL4 | Reparación de escisión de base , reparación de escisión de nucleótidos , recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos [24] | las mutaciones en RECQL4 causan el síndrome de Rothmund-Thomson, con alopecia, cejas y pestañas raras, cataratas y osteoporosis [24] |
SIRT6 | Reparación de escisión de base , reparación de escisión de nucleótidos , recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos [25] | Los ratones deficientes en SIRT6 desarrollan linfopenia profunda, pérdida de grasa subcutánea y lordocifosis, y estos defectos se superponen con los procesos degenerativos asociados al envejecimiento [26]. |
SIRT7 | Unión final no homóloga | los ratones defectuosos en SIRT7 muestran signos fenotípicos y moleculares de envejecimiento acelerado, como una curvatura pronunciada prematura de la columna vertebral, una vida útil reducida y una unión terminal no homóloga reducida [27] |
Síndrome de Werner helicasa | Recombinación homóloga , [28] [29] Unión de extremos no homólogos , [30] Reparación de escisión de base , [31] [32] Recuperación de la detención de la replicación [33] | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento, inestabilidad del genoma [34] [35] |
ZMPSTE24 | Recombinación homóloga | la falta de Zmpste24 previene la formación de lamin A y causa fenotipos progeroides en ratones y humanos, aumento del daño del ADN y aberraciones cromosómicas, sensibilidad a los agentes que dañan el ADN y deficiencia en la recombinación homóloga [36] |
Defectos de reparación del ADN que se distinguen del "envejecimiento acelerado"
La mayoría de las enfermedades por deficiencia de reparación del ADN muestran diversos grados de "envejecimiento acelerado" o cáncer (a menudo algunos de ambos). [37] Pero la eliminación de cualquier gen esencial para la reparación de la escisión de la base mata al embrión ; es demasiado letal para mostrar síntomas (mucho menos síntomas de cáncer o "envejecimiento acelerado"). [38] El síndrome de Rothmund-Thomson y el xeroderma pigmentoso muestran síntomas dominados por la vulnerabilidad al cáncer, mientras que la progeria y el síndrome de Werner muestran la mayoría de las características del "envejecimiento acelerado". El cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) es causado muy a menudo por un gen MSH2 defectuoso que conduce a una reparación defectuosa del desajuste , pero no muestra síntomas de "envejecimiento acelerado". [39] Por otro lado, el síndrome de Cockayne y la tricotiodistrofia muestran principalmente características de envejecimiento acelerado, pero aparentemente sin un mayor riesgo de cáncer. [40] Algunos defectos de reparación del ADN se manifiestan como neurodegeneración en lugar de cáncer o "envejecimiento acelerado". [41] (Consulte también la " Teoría del envejecimiento del daño al ADN " para una discusión de la evidencia de que el daño al ADN es la principal causa subyacente del envejecimiento).
Debate sobre el "envejecimiento acelerado"
Algunos biogerontólogos cuestionan que tal cosa como "envejecimiento acelerado" exista realmente, al menos en parte sobre la base de que todas las llamadas enfermedades del envejecimiento acelerado son progerias segmentarias. Muchas enfermedades, como diabetes , hipertensión arterial , etc., están asociadas con un aumento de la mortalidad . Sin biomarcadores fiables del envejecimiento , es difícil respaldar la afirmación de que una enfermedad representa más que una mortalidad acelerada. [42]
En contra de esta posición, otros biogerontólogos argumentan que los fenotipos de envejecimiento prematuro son síntomas identificables asociados con mecanismos de daño molecular. [37] El hecho de que estos fenotipos sean ampliamente reconocidos justifica la clasificación de las enfermedades relevantes como "envejecimiento acelerado". [43] Dichas condiciones, se argumenta, se distinguen fácilmente de las enfermedades genéticas asociadas con un aumento de la mortalidad, pero no asociadas con un fenotipo de envejecimiento, como la fibrosis quística y la anemia de células falciformes . Se argumenta además que el fenotipo de envejecimiento segmentario es una parte natural del envejecimiento en la medida en que la variación genética lleva a algunas personas a estar más predispuestas que otras a las enfermedades asociadas al envejecimiento , como el cáncer y la enfermedad de Alzheimer . [44]
Defectos de reparación del ADN y mayor riesgo de cáncer
Las personas con un deterioro hereditario en la capacidad de reparación del ADN a menudo tienen un mayor riesgo de cáncer . [45] Cuando hay una mutación en un gen de reparación del ADN, el gen de reparación no se expresará o se expresará de forma alterada. Entonces, la función de reparación probablemente será deficiente y, como consecuencia, los daños tenderán a acumularse. Dichos daños en el ADN pueden causar errores durante la síntesis de ADN que conducen a mutaciones, algunas de las cuales pueden dar lugar a cáncer. En la tabla se enumeran las mutaciones de reparación del ADN de la línea germinal que aumentan el riesgo de cáncer.
Gen de reparación de ADN | Proteína | Reparar las vías afectadas | Cánceres con mayor riesgo |
---|---|---|---|
cáncer de mama 1 y 2 | BRCA1 BRCA2 | HRR de roturas de hebras dobles y brechas de hebras hijas [46] | mama, ovario [47] |
ataxia telangiectasia mutada | Cajero automático | Diferentes mutaciones en ATM reducen HRR , SSA o NHEJ [48] | leucemia, linfoma, mama [48] [49] |
Síndrome de rotura de Nijmegen | NBS (NBN) | NHEJ [50] | cánceres linfoides [50] |
MRE11A | MRE11 | HRR y NHEJ [51] | pecho [52] |
Síndrome de Bloom | BLM ( helicasa ) | HRR [53] | leucemia, linfoma, colon, mama, piel, pulmón, canal auditivo, lengua, esófago, estómago, amígdalas, laringe, útero [54] |
WRN | WRN | HRR, NHEJ, parche largo BER [55] | sarcoma de tejidos blandos, colorrectal, piel, tiroides, páncreas [56] |
RECQL4 | RECQ4 | Helicasa probablemente activa en HRR [57] | carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepidérmico [58] |
Genes de la anemia de Fanconi FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N | FANCA etc. | HRR y TLS [59] | leucemia, tumores hepáticos, tumores sólidos en muchas áreas [60] |
XPC , XPE ( DDB2 ) | XPC, XPE | NER genómico global , repara el daño en el ADN transcrito y no transcrito [61] [62] | cáncer de piel (melanoma y no melanoma) [61] [62] |
XPA , XPB , XPD , XPF , XPG | XPA XPB XPD XPF XPG | La NER acoplada a la transcripción repara las hebras transcritas de genes transcripcionalmente activos [63]. | cáncer de piel (melanoma y no melanoma) [63] |
XPV (también llamado polimerasa H) | XPV (POLH) | Síntesis de translesión (TLS) [64] | cánceres de piel (células basales, células escamosas, melanoma) [64] |
mutS ( E. coli ) homólogo 2, mutS ( E. coli ) homólogo 6, mutL ( E. coli ) homólogo 1, la segregación posmeiótica aumentó 2 ( S. cerevisiae ) | MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 | MMR [65] | colorrectal, endometrial [65] |
homólogo mutY ( E. coli ) | MUTYH | BER de A emparejado con 8-oxo-dG [66] | colon [66] |
TP53 | P53 | Papel directo en HRR, BER, NER y actúa en la respuesta al daño del ADN [67] para esas vías y para NHEJ y MMR [68] | sarcomas, cánceres de mama, tumores cerebrales y carcinomas adrenocorticales [69] |
NTHL1 | NTHL1 | BER para Tg, FapyG, 5-hC, 5-hU en dsDNA [70] | El cáncer de colon , cáncer de endometrio , cáncer duodenal , carcinoma de células basales [71] |
Ver también
- Biogerontología
- Enfermedad degenerativa
- Teoría del envejecimiento del daño al ADN
- Trastorno genético
- Senectud
Referencias
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