La panbronquiolitis difusa ( DPB ) es una enfermedad pulmonar inflamatoria de causa desconocida. Es una forma grave y progresiva de bronquiolitis , una afección inflamatoria de los bronquiolos (pequeños conductos de aire en los pulmones). El término difuso significa que las lesiones aparecen en ambos pulmones, mientras que la panbronquiolitis se refiere a la inflamación que se encuentra en todas las capas de los bronquiolos respiratorios (los involucrados en el intercambio de gases ). DPB causa inflamación severa y nódulos lesiones -como de los bronquiolos terminales , crónica sinusitisy tos intensa con gran cantidad de producción de esputo .
Panbronquiolitis difusa | |
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Imágenes de tomografía computarizada de alta resolución de la parte inferior del tórax en un niño de 16 años con panbronquiolitis difusa | |
Especialidad | Neumología |
Se cree que la enfermedad ocurre cuando hay susceptibilidad, o falta de resistencia del sistema inmunológico , a las bacterias o virus que causan la DPB , causada por varios genes que se encuentran predominantemente en personas de ascendencia asiática oriental . La mayor incidencia ocurre entre los japoneses , seguidos por los coreanos . La DPB ocurre con más frecuencia en los hombres y generalmente comienza alrededor de los 40 años. Se reconoció como una nueva enfermedad distinta a principios de la década de 1960 y se denominó formalmente panbronquiolitis difusa en 1969.
Si no se trata, la DPB progresa a bronquiectasias , una afección pulmonar irreversible que implica agrandamiento de los bronquiolos y acumulación de moco en los conductos bronquiolares. El tratamiento diario de DPB con antibióticos macrólidos como la eritromicina alivia los síntomas y aumenta el tiempo de supervivencia, pero la enfermedad actualmente no tiene cura conocida. El resultado final de la DPB puede ser insuficiencia respiratoria y problemas cardíacos.
Clasificación
El término "bronquiolitis" se refiere generalmente a la inflamación de los bronquiolos. [1] La DPB se clasifica como una forma de "bronquiolitis primaria", lo que significa que la causa subyacente de la bronquiolitis se origina o se limita a los bronquiolos. [2] [3] Junto con la DPB, las formas adicionales de bronquiolitis primaria incluyen bronquiolitis obliterante , bronquiolitis folicular, bronquiolitis respiratoria , enfermedad de las vías respiratorias por polvo mineral y varias otras. [2] A diferencia de la DPB, la bronquiolitis que no se considera "primaria" estaría asociada con enfermedades de las vías respiratorias más grandes, como la bronquitis crónica . [2] [3]
Signos y síntomas
Los síntomas de DPB incluyen sinusitis crónica ( senos paranasales inflamados ), sibilancias, crepitaciones ( ruidos respiratorios producidos por obstrucciones como flemas y secreciones en los pulmones), disnea (dificultad para respirar) y tos intensa que produce grandes cantidades de esputo (tos -uplema). Puede haber pus en el esputo y las personas afectadas pueden tener fiebre. Los signos típicos de progresión de la DPB incluyen dilatación (agrandamiento) de los conductos bronquiolares e hipoxemia (niveles bajos de oxígeno en la sangre). Si la DPB no se trata, se producirán bronquiectasias; se caracteriza por dilatación y engrosamiento de las paredes de los bronquiolos, daño inflamatorio de los bronquiolos respiratorios y terminales y acumulación de moco en los pulmones. [4] [5] La DPB se asocia con insuficiencia respiratoria progresiva , hipercapnia (niveles elevados de dióxido de carbono en la sangre) y, finalmente, puede provocar hipertensión pulmonar (presión arterial alta en la vena y arteria pulmonares ) y cor pulmonale (dilatación de el ventrículo derecho del corazón, o "insuficiencia cardíaca derecha"). [6] [7]
Causa
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La DPB es idiopática , lo que significa que se desconoce la causa fisiológica , ambiental o patógena exacta de la enfermedad. Sin embargo, se sospecha que varios factores están involucrados en su patogénesis (la forma en que actúa la enfermedad). [4]
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) es una gran región genómica que se encuentra en la mayoría de los vertebrados y que está asociada con el sistema inmunológico. Se encuentra en el cromosoma 6 en humanos. Un subconjunto de MHC en humanos es el antígeno leucocitario humano (HLA), que controla el sistema de presentación de antígeno , como parte de la inmunidad adaptativa contra patógenos como bacterias y virus . Cuando las células humanas son infectadas por un patógeno, algunas de ellas pueden presentar partes de las proteínas del patógeno en sus superficies; esto se llama "presentación de antígeno". Las células infectadas luego se convierten en objetivos de tipos de células T citotóxicas , que matan a las células infectadas para que puedan ser eliminadas del cuerpo. [8]
La predisposición genética para la susceptibilidad a la DPB se ha localizado en dos haplotipos HLA (una diferencia de secuencia de nucleótidos o genes entre cromosomas emparejados , que es más probable que ocurra entre una etnia o rasgo común) comunes a las personas de ascendencia del este de Asia. HLA-B54 está asociado con DPB en los japoneses, mientras que HLA-A11 está asociado con la enfermedad en los coreanos. [9] Se cree que varios genes dentro de esta región de HLA de clase I son responsables de la DPB, al permitir una mayor susceptibilidad a la enfermedad. [7] [10] En la búsqueda de un gen DPB se consideraron los antecedentes genéticos comunes y las similitudes en el perfil de HLA de los individuos japoneses y coreanos afectados. [10] Se sugirió que se había producido una mutación de un gen sospechoso de susceptibilidad a la enfermedad ubicado en algún lugar entre HLA-B [11] y HLA-A [12] en un cromosoma ancestral que lleva tanto HLA-B54 como HLA-A11. Además, es posible que una serie de eventos de recombinación genética alrededor del locus de la enfermedad (ubicación en un cromosoma) pudieran haber provocado que la enfermedad se asociara con HLA-B54 en los japoneses y HLA-A11 en los coreanos. Después de un estudio adicional, se concluyó que un gen de susceptibilidad a DPB se encuentra cerca del locus HLA-B en el cromosoma 6p21.3. Dentro de esta área, ha continuado la búsqueda de una causa genética de la enfermedad. [9] [10]
Debido a que muchos genes que pertenecen al HLA permanecen sin identificar, la clonación posicional (un método utilizado para identificar un gen específico, cuando solo se conoce su ubicación en un cromosoma) se ha utilizado para determinar que un gen similar a la mucina está asociado con DPB. Además, se han investigado enfermedades causadas por genes HLA identificados en la región de susceptibilidad a DPB. Uno de ellos, el síndrome de linfocitos desnudos I (BLS I), exhibe una serie de similitudes con el DPB en los afectados, que incluyen sinusitis crónica, inflamación y nódulos bronquiolares y la presencia de H. influenzae . También como DPB, BLS I responde favorablemente a la terapia con eritromicina mostrando una resolución de los síntomas. Las similitudes entre estas dos enfermedades, el éxito correspondiente con el mismo modo de tratamiento y el hecho de que el gen responsable de BLS I se encuentra dentro del área de HLA que causa DPB reduce el establecimiento de un gen responsable de DPB. [9] No se cree que los factores ambientales, como la inhalación de vapores tóxicos y el tabaquismo, desempeñen un papel en la DPB, y no se han descartado causas ambientales desconocidas y otras causas no genéticas, como bacterias o virus no identificados. [4] [6] [7]
La fibrosis quística (FQ), una enfermedad pulmonar multisistémica progresiva, se ha considerado en la búsqueda de una causa genética de la DPB. Esto se debe a varias razones. La FQ, como la DPB, causa inflamación pulmonar severa, abundante producción de moco, infección y muestra un predominio genético entre los caucásicos de un grupo geográfico sobre la rareza de otros; mientras que la DPB domina entre los asiáticos orientales, la FQ afecta principalmente a las personas de ascendencia europea. Si bien ningún gen ha sido implicado como la causa de la DPB, la mutación en un gen específico —mucho más probable que ocurra en los europeos— causa la FQ. Esta mutación en el gen que causa la FQ no es un factor en la DPB, pero se sabe que un polimorfismo (variación) único en este gen ocurre en muchos asiáticos no necesariamente afectados por ninguna de las dos enfermedades. Se está investigando si este gen en algún estado de mutación podría contribuir a la DPB. [4] [9]
Fisiopatología
La inflamación es una parte normal de la respuesta inmune humana, por la cual los leucocitos (glóbulos blancos), incluidos los neutrófilos (glóbulos blancos que se especializan en causar inflamación), se acumulan y las quimiocinas (proteínas liberadas de ciertas células, que activan o provocan una respuesta de otras células) se acumulan en cualquier lugar del cuerpo donde ocurren infecciones bacterianas o virales. La inflamación interfiere con la actividad de bacterias y virus y sirve para eliminarlos del cuerpo. En DPB, bacterias como Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa pueden provocar la proliferación de células inflamatorias en los tejidos bronquiolares. Sin embargo, cuando ninguna de las bacterias está presente con DPB, la inflamación continúa por una razón aún desconocida. [4] [5] En cualquier circunstancia, la inflamación en DPB puede ser tan grave que se forman nódulos que contienen células inflamatorias en las paredes de los bronquiolos. [4] [13] La presencia de inflamación e infección en las vías respiratorias también resulta en la producción de un exceso de moco, que debe ser expulsado en forma de esputo. [4] [6] La combinación de inflamación, desarrollo de nódulos, infección, moco y tos frecuente contribuye a las dificultades respiratorias en la DPB. [4] [5]
El hecho de que la inflamación en DPB persista con o sin la presencia de P. aeruginosa y H. influenzae proporciona un medio para determinar varios mecanismos de patogénesis de DPB. [5] Los leucotrienos son eicosanoides , moléculas de señalización elaboradas a partir de ácidos grasos esenciales , que desempeñan un papel en muchas enfermedades pulmonares al provocar la proliferación de células inflamatorias y la producción excesiva de moco en las vías respiratorias. [14] En la DPB y otras enfermedades pulmonares, el mediador predominante de la inflamación relacionada con los neutrófilos es el leucotrieno B4 , que se especializa en la proliferación de neutrófilos mediante quimiotaxis (el movimiento de algunos tipos de células hacia o alejándose de ciertas moléculas). [4] [9]
La inflamación en DPB también es causada por la quimiocina MIP-1 alfa y su participación en las células T CD8 + . Las beta defensinas , una familia de péptidos antimicrobianos que se encuentran en el tracto respiratorio, son responsables de una mayor inflamación en DPB cuando está presente un patógeno como P. aeruginosa . Si está presente con DPB, el virus linfotrópico T humano, tipo I , un retrovirus , modifica la patogénesis de DPB infectando las células T auxiliares y alterando su eficacia para reconocer la presencia de patógenos conocidos o desconocidos implicados con DPB. [4] [9]
Diagnóstico
El diagnóstico de DPB requiere el análisis de los pulmones y los tejidos bronquiolares, que pueden requerir una biopsia de pulmón o la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de los pulmones más preferida . [7] Los criterios de diagnóstico incluyen inflamación severa en todas las capas de los bronquiolos respiratorios y lesiones del tejido pulmonar que aparecen como nódulos dentro de los bronquiolos terminales y respiratorios en ambos pulmones. [4] Los nódulos en DPB aparecen como bultos opacos cuando se ven en las radiografías del pulmón y pueden causar obstrucción de las vías respiratorias , que se evalúa mediante una prueba de función pulmonar o PFT. [6] Las radiografías de pulmón también pueden revelar dilatación de los conductos bronquiolares, otro signo de DPB. Las exploraciones por TCAR a menudo muestran bloqueos de algunos conductos bronquiolares con moco, lo que se conoce como patrón de "árbol en yema" . [7] La hipoxemia, otro signo de dificultad para respirar, se revela midiendo el contenido de oxígeno y dióxido de carbono de la sangre, mediante un análisis de sangre llamado gasometría arterial . Otros hallazgos observados con DPB incluyen la proliferación de linfocitos ( glóbulos blancos que combaten las infecciones), neutrófilos e histiocitos espumosos ( macrófagos tisulares ) en el revestimiento del pulmón . También son detectables bacterias como H. influenzae y P. aeruginosa , y esta última se vuelve más prominente a medida que avanza la enfermedad. [4] [5] El contenido de sangre blanca, bacteriana y otro contenido celular de la sangre se puede medir tomando un hemograma completo (CBC). Se pueden observar niveles elevados de IgG e IgA (clases de inmunoglobulinas ), así como la presencia de factor reumatoide (un indicador de autoinmunidad ). También puede ocurrir hemaglutinación , una aglutinación de glóbulos rojos en respuesta a la presencia de anticuerpos en la sangre. Los neutrófilos, las beta-defensinas, los leucotrienos y las quimiocinas también se pueden detectar en el líquido de lavado broncoalveolar que se inyecta y luego se extrae de las vías respiratorias bronquiolares de los individuos con DPB para su evaluación. [4] [9]
Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial (encontrar el diagnóstico correcto entre enfermedades que tienen características superpuestas) de algunas enfermedades pulmonares obstructivas, a menudo se considera la DPB. Varios síntomas de DPB se parecen a los que se encuentran con otras enfermedades pulmonares obstructivas como el asma , la bronquitis crónica y el enfisema . Las sibilancias , la tos con producción de esputo y la dificultad para respirar son síntomas comunes en tales enfermedades, y se encuentra un deterioro funcional respiratorio obstructivo en las pruebas de función pulmonar . [6] La fibrosis quística, como la DPB, causa inflamación pulmonar severa, producción excesiva de moco e infección; pero la DPB no causa alteraciones del páncreas ni de los electrolitos , como lo hace la FQ, por lo que las dos enfermedades son diferentes y probablemente no están relacionadas. [4] [9] La DPB se distingue por la presencia de lesiones que aparecen en las radiografías como nódulos en los bronquiolos de ambos pulmones; inflamación en todas las capas de tejido de los bronquiolos respiratorios; y su mayor prevalencia entre personas con linaje de Asia oriental. [4]
La DPB y la bronquiolitis obliterante son dos formas de bronquiolitis primaria. [2] Las características específicas superpuestas de ambas enfermedades incluyen tos fuerte con grandes cantidades de esputo a menudo lleno de pus; nódulos visibles en radiografías de pulmón en los bronquios inferiores y el área bronquiolar; y sinusitis crónica. En DPB, los nódulos están más restringidos a los bronquiolos respiratorios, mientras que en OB a menudo se encuentran en los bronquiolos membranosos (la sección inicial no cartilaginosa del bronquiolo, que se divide desde el bronquio terciario ) hasta el bronquio secundario . La OB es una enfermedad bronquiolar con prevalencia mundial, mientras que la DPB tiene una prevalencia más localizada, predominantemente en Japón. [2] [6] Antes del reconocimiento clínico de DPB en los últimos años, a menudo se diagnosticaba erróneamente como bronquiectasia , EPOC , FPI , tisis miliaris , sarcoidosis o carcinoma de células alveolares . [15]
Tratamiento
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Los antibióticos macrólidos , como la eritromicina , son un tratamiento eficaz para la DPB cuando se toman con regularidad durante un período prolongado. [16] [17] [18] También se usan comúnmente claritromicina o roxitromicina . [19] Los resultados exitosos de los macrólidos en DPB y enfermedades pulmonares similares se derivan del manejo de ciertos síntomas a través de la inmunomodulación (ajuste de la respuesta inmune), [17] que se puede lograr tomando los antibióticos en dosis bajas . El tratamiento consiste en la administración oral diaria de eritromicina [7] durante dos o tres años, un período prolongado que se ha demostrado que mejora drásticamente los efectos de la DPB. Esto es evidente cuando un individuo que se somete a tratamiento para DPB, entre una serie de criterios de remisión relacionados con la enfermedad, tiene un recuento normal de neutrófilos detectado en el líquido BAL y gases en sangre (un análisis de sangre arterial que mide la cantidad de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre). sangre) muestran que el oxígeno libre en la sangre está dentro del rango normal. [16] [17] [20] Se ha sugerido permitir una interrupción temporal del tratamiento con eritromicina en estos casos para reducir la formación de P. aeruginosa resistente a macrólidos . [16] Sin embargo, los síntomas de DPB generalmente regresan y es necesario reanudar el tratamiento. Aunque es muy eficaz, es posible que la eritromicina no tenga éxito en todos los individuos con la enfermedad, en particular si hay P. aeruginosa resistente a macrólidos o si la DPB no tratada previamente ha progresado hasta el punto en que se produce una insuficiencia respiratoria. [17] [20]
Con eritromicina terapia en DPB, gran reducción en la inflamación bronquiolar y los daños se logra a través de la supresión de la no sólo de neutrófilos proliferación, sino también la actividad de linfocitos y moco obstructiva y agua secreciones en las vías respiratorias. [16] Los efectos antibióticos de los macrólidos no están involucrados en sus efectos beneficiosos para reducir la inflamación en la DPB. [20] Esto es evidente porque la dosis de tratamiento es demasiado baja para combatir la infección, y en los casos de DPB con la aparición de P. aeruginosa resistente a macrólidos , la terapia con eritromicina aún reduce la inflamación. [dieciséis]
Varios factores intervienen en la supresión de la inflamación por la eritromicina y otros macrólidos. Son especialmente eficaces para inhibir la proliferación de neutrófilos, al disminuir la capacidad de la interleucina 8 y el leucotrieno B4 para atraerlos. [21] Los macrólidos también reducen la eficiencia de las moléculas de adhesión que permiten que los neutrófilos se adhieran al revestimiento del tejido bronquiolar. La producción de moco en las vías respiratorias es uno de los principales culpables de la morbilidad y mortalidad de la DPB y otras enfermedades respiratorias. La reducción significativa de la inflamación en DPB atribuida a la terapia con eritromicina también ayuda a inhibir la producción de exceso de moco. [21]
Pronóstico
La DPB no tratada conduce a bronquiectasias, insuficiencia respiratoria y muerte. Un informe de la revista de 1983 indicó que la DPB no tratada tenía una tasa de supervivencia a cinco años del 62,1%, mientras que la tasa de supervivencia a 10 años era del 33,2%. [6] Con el tratamiento con eritromicina, las personas con DPB ahora tienen una esperanza de vida mucho más larga debido a un mejor manejo de los síntomas, el retraso de la progresión y la prevención de infecciones asociadas como P. aeruginosa . [20] La tasa de supervivencia a 10 años para la DPB tratada es de aproximadamente 90%. [4] En los casos de DPB en los que el tratamiento ha dado lugar a una mejora significativa, que a veces ocurre después de unos dos años, se ha permitido que el tratamiento finalice durante un tiempo. Sin embargo, las personas a las que se les permite suspender el tratamiento durante este tiempo son monitoreadas de cerca. Como se ha demostrado que la DPB recurre, la terapia con eritromicina debe reanudarse de inmediato una vez que los síntomas de la enfermedad comiencen a reaparecer. A pesar de la mejora del pronóstico cuando se trata, la DPB actualmente no tiene cura conocida. [4] [9]
Epidemiología
La DPB tiene su prevalencia más alta entre los japoneses, con 11 por 100.000 habitantes. [4] También se ha informado de individuos coreanos, [22] chinos, [23] y tailandeses [24] con la enfermedad. Se sugiere una predisposición genética entre los asiáticos orientales. [9] La enfermedad es más común en hombres, [25] con una proporción de hombres a mujeres de 1.4 a 2: 1 (o alrededor de 5 hombres por 3 mujeres). [4] El inicio promedio de la enfermedad es alrededor de los 40 años, y dos tercios de los afectados son no fumadores, aunque no se cree que fumar sea una causa. [7] La presencia de HLA-Bw54 aumenta 13,3 veces el riesgo de panbronquiolitis difusa. [26]
En Europa y las Américas, se ha informado de un número relativamente pequeño de casos de DPB en inmigrantes y residentes asiáticos, así como en personas de ascendencia no asiática. [27] [28] [29] Se ha producido un diagnóstico erróneo en Occidente debido al menor reconocimiento de la enfermedad que en los países asiáticos. En relación con la gran cantidad de asiáticos que viven en el oeste, la pequeña cantidad de ellos que se cree que están afectados por la DPB sugiere que los factores no genéticos pueden desempeñar algún papel en su causa. Esta rareza observada en los asiáticos occidentales también puede estar asociada en parte con un diagnóstico erróneo. [7] [30]
Historia
A principios de la década de 1960, los médicos de Japón estaban observando y describiendo una enfermedad pulmonar crónica relativamente nueva. En 1969, [31] se introdujo el nombre "panbronquiolitis difusa" para distinguirla de la bronquitis crónica, enfisema, alveolitis y otras enfermedades pulmonares obstructivas con inflamación. Entre 1978 y 1980, los resultados de una encuesta nacional iniciada por el Ministerio de Salud y Bienestar de Japón revelaron más de 1,000 casos probables de DPB, con 82 confirmados histológicamente. En la década de 1980, fue reconocida internacionalmente como una enfermedad distinta de los pulmones. [4] [6]
Antes de la década de 1980, el pronóstico o el resultado esperado de la DPB era malo, especialmente en casos de superinfección (la aparición de una nueva infección viral o bacteriana, además de la infección que se presenta actualmente) por P. aeruginosa . [13] La DPB siguió teniendo una tasa de mortalidad muy alta antes de que el tratamiento con antibióticos generalizados y la oxigenoterapia comenzaran a usarse de forma rutinaria en el esfuerzo por controlar los síntomas. Alrededor de 1985, cuando el tratamiento a largo plazo con el antibiótico eritromicina se convirtió en el estándar para el manejo de la DPB, el pronóstico mejoró significativamente. [20] En 1990, se afirmó inicialmente la asociación de DPB con HLA. [9]
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