La proteína de unión gap alfa-1 ( GJA1 ), también conocida como conexina 43 ( Cx43 ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen GJA1 en el cromosoma 6. [5] [6] [7] Como conexina , GJA1 es un componente de las uniones gap , que permiten la comunicación intercelular de uniones gap (GJIC) entre células para regular la muerte , proliferación y diferenciación celular . [8]Como resultado de su función, GJA1 está implicado en muchos procesos biológicos, incluida la contracción muscular , el desarrollo embrionario , la inflamación y la espermatogénesis , así como en enfermedades , incluida la displasia oculodentodigital (ODDD), malformaciones cardíacas y cánceres . [7] [9] [10]
GJA1 es un 43,0 kDa proteína compuesta de 382 aminoácidos . [11] GJA1 contiene una cola C-terminal larga, un dominio N-terminal y múltiples dominios transmembrana . La proteína atraviesa la bicapa de fosfolípidos cuatro veces, dejando sus terminales C y N expuestos al citoplasma . [12] La cola C-terminal está compuesta por 50 aminoácidos e incluye sitios de modificación postraduccional , así como sitios de unión para factores de transcripción , elementos del citoesqueleto y otras proteínas. [12][13] Como resultado, la cola C-terminal es fundamental para funciones como la regulación de la compuerta de pH y el ensamblaje de canales. En particular, la región de ADN delgen GJA1 que codifica esta cola está muy conservada, lo que indica que es resistente a las mutaciones o se vuelve letal cuando muta. Mientras tanto, el dominio N-terminal está involucrado en la activación y oligomerización del canal y, por lo tanto, puede controlar el cambio entre los estados abierto y cerrado del canal. Los dominios transmembrana forman el canal de unión gap, mientras que losbucles extracelulares facilitan el acoplamiento adecuado del canal. Además, dos bucles extracelulares forman enlaces disulfuro que interactúan con dos hexámeros para formar un canal de unión gap completo. [12]
El sitio de entrada del ribosoma interno de conexina-43 es un elemento de ARN presente en la 5 'UTR del ARNm de GJA1. Este sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) permite la traslación independiente de la tapa durante condiciones tales como choque térmico y estrés. [14]
Como miembro de la familia de las conexinas , GJA1 es un componente de las uniones gap , que son canales intercelulares que conectan las células adyacentes para permitir el intercambio de moléculas de bajo peso molecular, como iones pequeños y mensajeros secundarios , para mantener la homeostasis . [7] [12] [15]
GJA1 es la conexina expresada de forma más ubicua y se detecta en la mayoría de los tipos de células. [7] [9] [12] Es la principal proteína en las uniones entrecortadas del corazón y se supone que juega un papel crucial en la contracción sincronizada del corazón. [7] A pesar de su papel clave en el corazón y otros órganos vitales, GJA1 tiene una vida media corta (solo de dos a cuatro horas), lo que indica que la proteína experimenta una renovación diaria en el corazón y puede ser muy abundante o compensada con otras conexinas. . [12] GJA1 también participa en gran medida en el desarrollo embrionario . [7] [8] Por ejemplo, factor de crecimiento transformante-betaSe observó que 1 (TGF-β1) induce la expresión de GJA1 a través de las vías de señalización Smad y ERK1 / 2 , lo que da como resultado la diferenciación de las células trofoblásticas en la placenta . [8]
Además, GJA1 se expresa en muchas células inmunes , como los eosinófilos y las células T , donde su función de unión gap promueve la maduración y activación de estas células y, por extensión, la comunicación cruzada necesaria para montar una respuesta inflamatoria . [10]