La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II , también llamada enfermedad de Pompe , es un trastorno metabólico autosómico recesivo [1] que daña las células musculares y nerviosas de todo el cuerpo. Es causada por una acumulación de glucógeno en el lisosoma debido a la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa del ácido lisosomal . Es la única enfermedad por almacenamiento de glucógeno con un defecto en el metabolismo lisosomal, y la primera enfermedad por almacenamiento de glucógeno en ser identificada en 1932 por el patólogo holandés JC Pompe .
Enfermedad de Pompe (enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II) | |
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Otros nombres | Enfermedad de Pompe, deficiencia de maltasa ácida, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II |
Biopsia muscular que muestra grandes vacuolas en un caso de enfermedad de Pompe (tinción HE, corte congelado). | |
Pronunciación |
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Especialidad | Endocrinología |
La acumulación de glucógeno causa debilidad muscular progresiva ( miopatía ) en todo el cuerpo y afecta a varios tejidos corporales, particularmente en el corazón , los músculos esqueléticos , el hígado y el sistema nervioso .
Signos y síntomas
Recién nacido
La forma infantil suele acudir a la atención médica durante los primeros meses de vida. Las características de presentación habituales son cardiomegalia (92%), hipotonía (88%), miocardiopatía (88%), dificultad respiratoria (78%), debilidad muscular (63%), dificultades para alimentarse (57%) y retraso del crecimiento (50%). ).
Los principales hallazgos clínicos incluyen apariencia de bebé flácido, retraso en los hitos motores y dificultades para alimentarse. Puede haber hepatomegalia moderada o no. Los rasgos faciales incluyen macroglosia , boca muy abierta, ojos muy abiertos, aleteo nasal (debido a dificultad respiratoria) y tono deficiente de los músculos faciales. La afectación cardiopulmonar se manifiesta por aumento de la frecuencia respiratoria, uso de músculos accesorios para la respiración, infecciones torácicas recurrentes, disminución de la entrada de aire en la zona inferior izquierda (debido a cardiomegalia), arritmias y evidencia de insuficiencia cardíaca.
Antes del desarrollo de un tratamiento, la edad media de muerte en los casos no tratados era de 8,7 meses, generalmente debido a insuficiencia cardiorrespiratoria; sin embargo, este resultado cambia drásticamente desde que el tratamiento ha estado disponible, mejorando con el acceso temprano al tratamiento.
Forma de aparición tardía
Esta forma se diferencia de la infantil principalmente en la relativa falta de afectación cardíaca. El inicio es más insidioso y tiene una progresión más lenta. Puede ocurrir afectación cardíaca, pero es más leve que en la forma infantil. La afectación esquelética es más prominente con predilección por las extremidades inferiores.
Las características de aparición tardía incluyen tos alterada , infecciones recurrentes del pecho, hipotonía , debilidad muscular progresiva, hitos motores retrasados, dificultad para tragar o masticar y capacidad vital reducida.
El pronóstico depende de la edad de aparición de los síntomas y un mejor pronóstico se asocia con una enfermedad de aparición tardía.
Causa
Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Esto significa que el gen defectuoso está ubicado en un autosoma , y se requieren dos copias defectuosas del gen, una de cada padre, para nacer con el trastorno. Como ocurre con todos los casos de herencia autosómica recesiva, los niños tienen una probabilidad de 1 en 4 de heredar el trastorno cuando ambos padres son portadores del gen defectuoso y, aunque ambos padres portan una copia del gen defectuoso, por lo general no se ven afectados por el trastorno.
La enfermedad es causada por una mutación en un gen ( alfa-glucosidasa ácida : también conocida como maltasa ácida) en el brazo largo del cromosoma 17 en 17q25.2-q25.3 (par de bases 75,689,876 a 75,708,272). El número de mutaciones descritas es actualmente (en 2010) 289, siendo 67 mutaciones no patógenas y 197 mutaciones patógenas. El resto todavía está siendo evaluado por su asociación con la enfermedad.
El gen abarca aproximadamente 20 kb y contiene 20 exones, siendo el primer exón no codificante. La secuencia de codificación del dominio del sitio catalítico putativo está interrumpida en el medio por un intrón de 101 pb. El promotor tiene rasgos característicos de un gen "doméstico". El contenido de GC es alto (80%) y faltan motivos TATA y CCAAT distintos.
La mayoría de los casos parecen deberse a tres mutaciones. Una mutación de transversión (T → G) es la más común entre los adultos con este trastorno. Esta mutación interrumpe un sitio de empalme de ARN .
El gen codifica una proteína , alfa-glucosidasa ácida (EC 3.2.1.20), que es una hidrolasa lisosomal . La proteína es una enzima que normalmente degrada los enlaces alfa -1,4 y alfa -1,6 en glucógeno , maltosa e isomaltosa y es necesaria para la degradación del 1 al 3% del glucógeno celular . La deficiencia de esta enzima da como resultado la acumulación de glucógeno estructuralmente normal en los lisosomas y el citoplasma de los individuos afectados. El almacenamiento excesivo de glucógeno dentro de los lisosomas puede interrumpir el funcionamiento normal de otros orgánulos y provocar daño celular.
Se ha identificado un homólogo putativo, el gen 1 relacionado con la alfa-glucosidasa ácida, en el nematodo Caenorhabditis elegans .
Diagnóstico
En la forma de inicio temprano, un bebé se presentará con mala alimentación que causará retraso en el crecimiento o dificultad para respirar. Las investigaciones iniciales habituales incluyen radiografía de tórax, electrocardiograma y ecocardiografía . Los hallazgos típicos son los de un corazón agrandado con defectos de conducción inespecíficos. Las investigaciones bioquímicas incluyen la creatincinasa sérica (normalmente aumentada 10 veces) con elevaciones menores de la aldolasa sérica , aspartato transaminasa , alanina transaminasa y deshidrogenasa láctica . El diagnóstico se realiza estimando la actividad de la alfa glucosidasa ácida en una biopsia de piel ( fibroblastos ), una biopsia de músculo (células musculares) o en glóbulos blancos. La elección de la muestra depende de las instalaciones disponibles en el laboratorio de diagnóstico.
En la forma de aparición tardía, un adulto presentará debilidad progresiva gradual en brazos y piernas, con empeoramiento de la función respiratoria. La electromiografía se puede utilizar inicialmente para distinguir a Pompe de otras causas de debilidad de las extremidades. Los resultados de las pruebas bioquímicas son similares a los de la forma infantil, con la salvedad de que la creatina quinasa puede ser normal en algunos casos. El diagnóstico se realiza mediante la estimación de la actividad enzimática en una muestra adecuada.
El 17 de mayo de 2013, el Comité Asesor Discrecional del Secretario sobre Enfermedades Hereditarias en Recién Nacidos y Niños ( DACHDNC ) aprobó una recomendación al Secretario de Salud y Servicios Humanos para agregar a Pompe al Panel de Detección Uniforme Recomendado ( RUSP ). [2] El secretario de HHS primero debe aprobar la recomendación antes de que la enfermedad se agregue formalmente al panel.
Clasificación
Hay excepciones, pero los niveles de alfa-glucosidasa determinan el tipo de GSD II que puede tener un individuo. Más alfa glucosidasa presente en los músculos del individuo significa que los síntomas ocurren más tarde en la vida y progresan más lentamente. GSD II se divide ampliamente en dos formas de aparición según la edad en que se presentan los síntomas. [3]
La forma de inicio infantil suele diagnosticarse a los 4-8 meses; los músculos parecen normales pero están flácidos y débiles, lo que impide que el niño levante la cabeza o se dé la vuelta. A medida que avanza la enfermedad, los músculos del corazón se vuelven más gruesos y fallan progresivamente. Sin tratamiento, la muerte suele ocurrir debido a insuficiencia cardíaca y debilidad respiratoria. [3]
La forma de aparición tardía o tardía ocurre más tarde de uno a dos años y progresa más lentamente que la forma de aparición infantil. Uno de los primeros síntomas es una disminución progresiva de la fuerza muscular que comienza con las piernas y pasa a los músculos más pequeños del tronco y los brazos, como el diafragma y otros músculos necesarios para respirar. La insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte. El agrandamiento de los músculos del corazón y las alteraciones del ritmo no son características importantes, pero ocurren en algunos casos. [3]
Tratamiento
Las complicaciones cardíacas y respiratorias se tratan sintomáticamente. La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ser beneficiosas para algunos pacientes. Las alteraciones en la dieta pueden proporcionar una mejora temporal, pero no alterarán el curso de la enfermedad. La asesoría genética puede brindar a las familias información sobre el riesgo de embarazos futuros.
El 28 de abril de 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . Aprobó una Solicitud de Licencia Biológica (BLA) para Myozyme (alglucosidasa alfa, rhGAA), [4] el primer tratamiento para pacientes con enfermedad de Pompe, desarrollado por un equipo de investigadores de la Universidad de Duke . Esto se basó en la terapia de reemplazo enzimático utilizando alglucosidasa alfa humana recombinante biológicamente activa producida en células de ovario de hámster chino. Myozyme se encuentra bajo la designación de Medicamento Huérfano de la FDA y fue aprobado bajo una revisión prioritaria. [ cita requerida ]
La FDA ha aprobado la administración de Myozyme mediante infusión intravenosa de la solución. La seguridad y eficacia de Myozyme se evaluaron en dos ensayos clínicos separados en 39 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil con edades comprendidas entre 1 mes y 3,5 años en el momento de la primera perfusión. El tratamiento con Myozyme claramente prolonga la supervivencia sin ventilador y la supervivencia general. El diagnóstico y el tratamiento tempranos conducen a resultados mucho mejores. El tratamiento no está exento de efectos secundarios que incluyen fiebre, rubor, erupción cutánea, aumento de la frecuencia cardíaca e incluso shock; estas condiciones, sin embargo, suelen ser manejables. [ cita requerida ]
Myozyme cuesta un promedio de US $ 300.000 al año y debe tomarse durante toda la vida de los pacientes, por lo que algunas aseguradoras estadounidenses se han negado a pagarlo. [5] El 14 de agosto de 2006, Health Canada aprobó Myozyme para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. El 14 de junio de 2007, la Canadian Common Drug Review emitió sus recomendaciones con respecto a la financiación pública para la terapia con Myozyme. Su recomendación fue proporcionar fondos para tratar a un subconjunto muy pequeño de pacientes de Pompe (bebés menores de un año con miocardiopatía). [6] Genzyme recibió una amplia aprobación en la Unión Europea.
El 26 de mayo de 2010, la FDA aprobó Lumizyme , una versión similar de Myozyme, para el tratamiento de la enfermedad de Pompe de aparición tardía. Lumizyme y Myozyme tienen el mismo ingrediente genérico (alglucosidasa Alfa) y fabricante (Genzyme Corporation). La diferencia entre estos dos productos está en el proceso de fabricación. Hoy en día, el Myozyme se fabrica utilizando un biorreactor de 160 L , mientras que el Lumizyme utiliza un biorreactor de 4000 L. Debido a la diferencia en el proceso de fabricación, la FDA afirma que los dos productos son biológicamente diferentes. Además, Lumizyme está aprobado por la FDA como terapia de reemplazo para la enfermedad de Pompe de inicio tardío (no infantil) sin evidencia de hipertrofia cardíaca en pacientes de 8 años o más. Myozyme está aprobado por la FDA como terapia de reemplazo para la enfermedad de Pompe de inicio infantil.
Estudios recientes sobre moléculas de chaperona que se utilizarán con Myozyme están comenzando a mostrar resultados prometedores en modelos animales. [ cita requerida ]
Pronóstico
El pronóstico para las personas con enfermedad de Pompe varía según el inicio y la gravedad de los síntomas, junto con los factores del estilo de vida. Sin tratamiento, la forma infantil (que normalmente puede predecirse mediante análisis de mutaciones) de la enfermedad es particularmente letal; en estos casos, el tiempo para comenzar el tratamiento es fundamental, con evidencia de que los días (no las semanas o los meses) son importantes. [7] [8]
Myozyme (alglucosidasa alfa) es una forma recombinante de la enzima humana alfa-glucosidasa ácida , y actualmente también se utiliza para reemplazar la enzima faltante. En un estudio [9] que incluyó la cohorte más grande de pacientes con enfermedad de Pompe tratados con terapia de reemplazo enzimático (ERT) hasta la fecha, los hallazgos mostraron que el tratamiento con Myozyme prolonga claramente la supervivencia sin ventilador y la supervivencia general en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil en comparación a una población de control histórico no tratada. Además, el estudio demostró que el inicio de la TRE antes de los 6 meses de edad, que podría ser facilitado por el cribado neonatal, es muy prometedor para reducir la mortalidad y la discapacidad asociadas con este devastador trastorno. Taiwán y varios estados de los Estados Unidos han comenzado la evaluación del recién nacido y los resultados de dicho régimen en el diagnóstico temprano y el inicio temprano de la terapia han mejorado dramáticamente el resultado de la enfermedad; muchos de estos bebés han alcanzado los hitos del desarrollo motor normal. [10]
Otro factor que afecta la respuesta al tratamiento es la generación de anticuerpos contra la enzima infundida, que es particularmente grave en los bebés de Pompe que tienen una deficiencia completa de la alfa-glucosidasa ácida. [11] La terapia de inmunotolerancia para eliminar estos anticuerpos ha mejorado el resultado del tratamiento. [12]
En 2010 se publicó un Estudio de tratamiento de inicio tardío (LOTS). [13] El estudio se realizó para evaluar la seguridad y eficacia de la aglucosidasa alfa en pacientes jóvenes y adultos con enfermedad de Pompe. LOTS fue un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo que inscribió a 90 pacientes en ocho sitios primarios en los Estados Unidos y Europa. Los participantes recibieron aglucosidasa alfa o un placebo cada dos semanas durante 18 meses. La edad promedio de los participantes del estudio fue de 44 años. Los criterios de valoración principales de eficacia del estudio buscaron determinar el efecto de Myozyme sobre la resistencia funcional según lo medido por la prueba de marcha de seis minutos y determinar el efecto de la aglucosidasa alfa sobre la función pulmonar según lo medido por el porcentaje de capacidad vital forzada predicha.
Los resultados mostraron que, a las 78 semanas, los pacientes tratados con aglucosidasa alfa aumentaron la distancia caminada en seis minutos en un promedio de aproximadamente 25 metros en comparación con el grupo de placebo que disminuyó en 3 metros (P = 0,03). El grupo de placebo no mostró ninguna mejora con respecto al valor inicial. La distancia basal promedio recorrida en seis minutos en ambos grupos fue de aproximadamente 325 metros. El porcentaje previsto de capacidad vital forzada en el grupo de pacientes tratados con aglucosidasa alfa aumentó en un 1,2% a las 78 semanas. Por el contrario, se redujo en aproximadamente un 2,2 por ciento en el grupo de placebo (P = 0,006).
Existe un reconocimiento emergente del papel que la dieta y el ejercicio pueden desempeñar en la limitación funcional de la progresión de los síntomas. Esta es un área que requiere más estudios, ya que no existe una guía de consenso clara, sino más bien un conjunto de trabajos de estudios de casos que sugieren que la actividad física adecuada puede ser una herramienta eficaz para controlar la progresión de la enfermedad. En uno de esos estudios, se utilizó el entrenamiento con vibraciones laterales alternas 3 veces por semana durante 15 semanas. Los resultados mostraron que, a las 15 semanas, el paciente tenía una mejora de 116 metros (70%) en su PM6M, lo que es significativo en comparación con los resultados del estudio LOTS mencionado anteriormente. [14]
Epidemiología
La enfermedad afecta aproximadamente a 1 de cada 13.000. [15]
Historia
La enfermedad lleva el nombre de Joannes Cassianus Pompe , quien la caracterizó en 1932. [16] [17] Pompe describió la acumulación de glucógeno en el tejido muscular en algunos casos de un trastorno previamente desconocido. Esta acumulación fue difícil de explicar ya que las enzimas involucradas en el metabolismo habitual de la glucosa y el glucógeno estaban presentes y funcionando.
La base de la enfermedad siguió siendo un misterio hasta que Christian de Duve descubrió los lisosomas en 1955, por lo que ganó el Premio Nobel en 1974. Su colaborador Henri G. Hers se dio cuenta en 1965 de que la deficiencia de una enzima lisosómica (alfa glucosidasa ) para la degradación del glucógeno podría explicar los síntomas de la enfermedad de Pompe. Este descubrimiento llevó a establecer el concepto de enfermedades de almacenamiento lisosómico, de las cuales se han descrito 49 (hasta la fecha).
A pesar de reconocer la base de la enfermedad, el tratamiento resultó difícil. La administración de la enzima provoca su absorción por el hígado y no por las células musculares donde se necesita. A principios de la década de 1990, los científicos holandeses Arnold Reuser y Ans van der Ploeg pudieron demostrar que el uso de residuos de manosa fosforilada que contenían alfa-glucosidasa purificados de testículos bovinos aumentaba la actividad de la enzima en los músculos normales de los ratones. [18]
Más tarde, en 1998, el Dr. Yuan-Tsong Chen y sus colegas de la Universidad de Duke, utilizando la enzima producida en las células del ovario de hámster chino, demostraron por primera vez que la enzima puede eliminar el glucógeno y mejorar la función muscular en la codorniz con enfermedad de Pompe. Los resultados del trabajo en Duke fueron impresionantes con un ave tratada recuperándose hasta el punto de poder volar de nuevo. [19]
Esto fue seguido por la producción de alfa-glucosidasa de grado clínico en células de ovario de hámster chino (CHO) y en la leche de conejos transgénicos. [20] Este trabajo finalmente culminó con el inicio de ensayos clínicos con el primer ensayo clínico que incluyó a 4 bebés que recibieron enzimas de la leche de conejo en el Hospital Infantil Erasmus MC Sophia y 3 bebés que recibieron enzimas cultivadas en células CHO [11] en la Universidad de Duke en 1999.
El Myozyme actualmente aprobado es fabricado por Genzyme Corp. en Cambridge, Massachusetts. Su desarrollo fue un proceso complejo. Genzyme se asoció por primera vez con Pharming Group NV, que había logrado producir alfa-glucosidasa ácida a partir de la leche de conejos transgénicos. También se asociaron con un segundo grupo con sede en la Universidad de Duke que utiliza células de ovario de hámster chino. En 2001, Genzyme adquirió Novazyme, que también estaba trabajando en esta enzima. Genzyme también desarrolló su propio producto (Myozyme) en células CHO. En noviembre de 2001, el director ejecutivo de Genzyme, Henri Termeer, organizó una comparación sistemática de varios fármacos potenciales en un modelo de ratón de la enfermedad de Pompe. Se encontró que la enzima Duke era la más eficaz, seguida de Myozyme. Sin embargo, debido a la fabricación más fácil de Myozyme, se interrumpió el trabajo en los otros productos.
La financiación para la investigación en este campo fue proporcionada en parte por la Asociación de Distrofia Muscular y la Asociación de Deficiencia de Maltasa Ácida en los EE. UU., Y por la Asociación de Trastornos por Almacenamiento de Glucógeno en el Reino Unido, así como por la Asociación Internacional Pompe.
John Crowley se involucró en los esfuerzos de recaudación de fondos en 1998 después de que a dos de sus hijos se les diagnosticara la enfermedad de Pompe. Se incorporó a la empresa Novazyme en 1999, que estaba trabajando en un tratamiento de sustitución enzimática para la enfermedad de Pompe. Novazyme se vendió a Genzyme en 2001 por más de 100 millones de dólares. La película de 2010 Medidas extraordinarias se basa en la búsqueda de una cura por parte de Crowley.
A partir de 2019, muchas empresas biomédicas están desarrollando la terapia genética con la esperanza de ayudar al cuerpo a crear alfa-glucosidasa por sí mismo.
Referencias
- ^ Enfermedad de Pompe en NLM Genetics Home Reference
- ^ Genética, Alianza. "El Comité Asesor Federal recomienda la enfermedad de Pompe para la detección del recién nacido" . Alianza genética . Consultado el 17 de mayo de 2013 .
- ^ a b c "Enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II" . La Asociación para la Enfermedad por Almacenamiento de Glucógeno. Archivado desde el original el 23 de junio de 2012 . Consultado el 22 de mayo de 2012 .
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Entrada de GeneReview / NIH / UW sobre la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II (enfermedad de Pompe)
- Comprensión de la enfermedad de Pompe - Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de EE. UU.