El cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC) es un síndrome genético hereditario causado con mayor frecuencia por una mutación inactivante en el gen E-cadherina (CDH1) ubicado en el cromosoma 16 . [1] Las personas que heredan una copia inactiva del gen CDH1 tienen un riesgo significativamente elevado de desarrollar cáncer de estómago . Por esta razón, las personas con estas mutaciones a menudo optarán por someterse a una gastrectomía profiláctica o una extirpación completa del estómago para prevenir este cáncer. [1] Las mutaciones en CDH1 también se relacionan con un alto riesgo de cáncer de mama lobulillar y pueden estar asociadas con un riesgo levemente elevado de cáncer de colon.[2]
Cáncer gástrico difuso hereditario | |
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Otros nombres | HDGC |
Diagrama que demuestra el resultado final de una gastrectomía total, el tratamiento profiláctico más común de HDGC. En el procedimiento, el esófago se conecta directamente al intestino delgado. | |
Especialidad | Oncología , Gastroenterología |
Complicaciones | Cáncer de mama lobulillar |
Inicio habitual | 38 años de edad (mediana) |
Causas | Mutación del gen E-cadherina (CDH1) |
Factores de riesgo | Cáncer de estómago |
Tratamiento | Gastrectomía total |
Frecuencia | 1-3% de los cánceres gástricos |
La forma más común de cáncer de estómago asociada con mutaciones de CDH1 es el adenocarcinoma de tipo difuso. Se estima que el 70% de los hombres y el 56% de las mujeres que heredan una mutación inactivante de CDH1 desarrollarán esta forma de cáncer a los 80 años. También se estima que las pacientes mujeres tienen un 42% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama lobulillar. [3] La mediana de edad al momento del diagnóstico de cáncer gástrico en personas con una mutación inactivante de CDH1 es de 38 años, pero se han informado casos de tan solo 14 años. [4]
Genética
El cáncer gástrico difuso hereditario se hereda como una mutación autosómica dominante del gen de la cadherina E (CDH1), que se encuentra en el cromosoma 16q22.1. Debido a que la condición solo transmite un riesgo significativamente mayor de cáncer, se puede describir como una penetrancia incompleta . [3]
La naturaleza autosómica dominante de las mutaciones implica que heredar solo una copia mutada del gen CDH1 es suficiente para inducir un estado de enfermedad. Sin embargo, para que el cáncer surja en estos individuos, ambas copias del gen CDH1 deben estar inactivas. Por lo tanto, la HDGC se desarrolla a través de una pérdida de heterocigosidad , en la que la única copia no mutada del gen CDH1 sufre mutación o inactivación en algunas células durante la vida del individuo. Esto explica por qué la mayoría de las personas con mutaciones de CDH1 desarrollarán un cáncer clínico aparente, pero algunas no. [3]
El gen mutado en HDGC, CDH1, codifica la proteína E-Cadherin. Esta proteína cumple numerosas funciones en las interacciones célula a célula, así como en la señalización intracelular. El desarrollo de células cancerosas y malignidad puede estar relacionado con varias de estas funciones. Una función importante incluye la adhesión célula a célula facilitada por la unión de E-Cadherina. La pérdida de esta función puede conducir a la desdiferenciación de las células y / o al crecimiento y replicación celular no regulados. Otra función importante incluye la unión y el secuestro del factor de transcripción beta-catenina , manteniéndolo inactivo. La pérdida de esta función puede provocar una hiperactividad del factor de transcripción. [5]
Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas de mutaciones de CDH1 para las familias que cumplan los siguientes criterios: [6]
- Familias con dos o más casos documentados de cáncer gástrico difuso entre familiares de primer o segundo grado, con al menos un caso diagnosticado antes de los 50 años.
- Familias con dos o más casos documentados de cánceres de mama lobulillares entre familiares de primer o segundo grado, con o sin cáncer gástrico difuso en un familiar de primer o segundo grado.
- Cualquier individuo diagnosticado con cáncer gástrico difuso antes de los 35 años de edad de una población de baja incidencia.
Formularios que no son CDH1
Aunque CDH1 es, con mucho, el gen más común asociado con HDGC, alrededor del 11% de los casos surgen en individuos que son negativos para mutaciones en este gen. Ningún otro gen ha demostrado causar HDGC, pero los posibles genes asociados incluyen CTNNA1 , BRCA2 , STK11 , SDHB , PRSS1 , ATM , MSR1 y PALB2 . [5]
Tratamiento
La extirpación quirúrgica del estómago (gastrectomía) generalmente se recomienda para personas después de los 20 años y antes de los 40 años para prevenir el desarrollo de adenocarcinoma gástrico difuso. Sin embargo, las personas que descubren mutaciones de CDH1 después de los 40 años pueden ser consideradas para la gastrectomía. Se debe considerar la salud física y psicológica de cada individuo al determinar el momento óptimo para realizar esta operación. Las personas más jóvenes pueden desear retrasar este procedimiento y, a menudo, se controlan con endoscopias y biopsias aleatorias . Además, todas las personas que dan positivo reciben una endoscopia inicial, en la que se realiza una biopsia de cualquier lesión, ya que el cáncer gástrico suele comenzar sin síntomas. [5]
Las mujeres con mutaciones de CDH1 también tienen un riesgo elevado de carcinoma de mama lobulillar. La detección frecuente del cáncer de mama con mamografía y resonancia magnética de mama es común y se recomienda para estas personas. [7]
El riesgo de cáncer de colon en personas con mutaciones de CDH1 aún no está claro. Debido al riesgo leve que puede estar asociado, las personas a menudo reciben colonoscopias de detección a los 40 años, cinco años antes de la recomendación en la población general. [3]
Epidemiología
La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 38 años. Se estima que entre el 1 y el 3% de los cánceres gástricos están asociados con síndromes de cáncer hereditario. HDGC es el síndrome de cáncer hereditario de estómago más común. [4]
La HDGC se descubrió originalmente a través de estudios de familias maoríes en Nueva Zelanda que se observó que tenían una mayor incidencia de cáncer gástrico. [2] La detección de mutaciones de CDH1 que causan HDGC es más alta en países con baja incidencia de cáncer gástrico, como Estados Unidos y Canadá. Por el contrario, la detección de mutaciones de CDH1 es más baja en países con altas tasas de cáncer gástrico, como Portugal, Italia y Japón. [8] Por esta razón, algunos han presionado para un mayor cribado genético en países con altas tasas de cáncer gástrico, ya que las tasas pueden enmascarar la incidencia de mutaciones de CDH1. [9]
Referencias
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