El sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) es una proteína adaptadora de señalización que en los seres humanos está codificada por el gen IRS-1 . [5] Es una proteína de 131 kDa con una secuencia de aminoácidos de 1242 residuos. [6] Contiene un solo dominio de homología pleckstrin (PH) en el N-terminal y un dominio PTB ca. 40 residuos aguas abajo de esto, seguidos de una cola C-terminal pobremente conservada. [7] Junto con IRS2 , IRS3 (pseudogen) e IRS4 , es homólogo a la proteína chico de Drosophila , cuya alteración extiende la vida media de las moscas hasta en un 48%.[8] De manera similar, los ratones mutantes Irs1experimentan una extensión de vida moderada y patologías relacionadas con la edad tardía. [9]
Sustrato receptor de insulina 1 juega un papel clave en la transmisión de señales de la insulina y (similar a la insulina factor-1 de crecimiento IGF-1 ) receptores a vías intracelulares PI3K / Akt y Erk MAP quinasa vías. La fosforilación de tirosina de IRS-1 por el receptor de insulina (IR) introduce múltiples sitios de unión para proteínas que portan el dominio de homología SH2, como PI3K, complejo Grb-2 / Sos y SHP2 . PI3K, involucrado en la interacción con IRS-1, produce PIP3 , que, a su vez, recluta Akt quinasa. Además, la quinasa Akt se activa mediante la fosforilación de su residuo T308 y sitios análogos en PKC porPDK1 . Esta fosforilación está ausente en tejidos que carecen de IRS-1. A la cascada le sigue la captación de glucosa. La formación del complejo Grb-2 / Sos, también conocido como complejo del factor de intercambio de nucleótidos de guanina RAS, da como resultado la activación de ERK1 / 2. La transducción de señales de IRS-1 puede ser inhibida por SHP2 en algunos tejidos. [7]
La fosforilación de tirosina de los receptores de insulina o receptores de IGF-1, tras la unión del ligando extracelular , induce la unión citoplásmica de IRS-1 a estos receptores, a través de sus dominios PTB . A continuación, estos receptores fosforilan múltiples residuos de tirosina del propio IRS-1. Esto permite que IRS-1 active varias vías de señalización, incluida la vía PI3K y la vía MAP quinasa .
Una fosforilación alternativa de múltiples sitios de serina / treonina en IRS-1 regula la señalización de insulina positiva y negativamente. La región C-terminal contiene la mayoría de los sitios de fosforilación de la proteína. La cola C-terminal no está estructurada, por lo tanto, los mecanismos de regulación de IRS-1 por fosforilación aún no están claros. Se ha demostrado que el TNFα causa resistencia a la insulina y fosforilación de S / T en múltiples sitios, lo que da como resultado un bloqueo de la interacción entre el IRS-1 y el péptido del dominio de yuxtamembrana, convirtiendo así el IRS-1 en un estado inactivo. [7]
El IRS-1 desempeña una función biológica importante para las vías metabólicas y mitogénicas (que promueven el crecimiento): los ratones deficientes en IRS1 tienen solo un fenotipo diabético leve , pero un deterioro pronunciado del crecimiento, es decir, los ratones knockout para IRS-1 solo alcanzan el 50% del peso de ratones normales.