Los receptores de tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos , o receptores similares a NOD ( NLR ) (también conocidos como receptores repetidos ricos en leucina de unión a nucleótidos), [1] son sensores intracelulares de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que ingresan al celular a través de la fagocitosis o los poros, y los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) que están asociados con el estrés celular. Son tipos de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) , [2] y juegan un papel clave en la regulación de la respuesta inmune innata . Los NLR pueden cooperar con los receptores tipo toll (TLR)y regular la respuesta inflamatoria y apoptótica . Se encuentran en linfocitos , macrófagos , células dendríticas y también en células no inmunes, por ejemplo en el epitelio . [3] Los NLR están altamente conservados a través de la evolución. Sus homólogos se han descubierto en muchas especies animales diferentes ( APAF1 ) [4] [5] y también en el reino vegetal ( proteína R resistente a enfermedades ). [5]
Estructura
Los NLR contienen 3 dominios: dominio central NACHT (NOD o NBD - dominio de unión a nucleótidos), que es común a todos los NLR, la mayoría de los NLR también tienen una repetición rica en leucina (LRR) C-terminal y un dominio de interacción N-terminal variable. El dominio NACHT media la autooligomerización dependiente de ATP y LRR detecta la presencia de ligando. El dominio N-terminal es responsable de la interacción proteína-proteína homotípica y puede consistir en un dominio de reclutamiento de caspasas (CARD), un dominio de pirina (PYD), un dominio transactivador ácido o repeticiones de inhibidores de baculovirus (BIR). [3] [6]
Nomenclatura y sistema
Se utilizaron nombres como CATERPILLER, NOD, NALP, PAN, NACHT, PYPAF para describir la familia NLR. La nomenclatura fue unificada por el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO en 2008. La familia se caracterizó como NLR para proporcionar una descripción de las características de las familias: NLR significa dominio de unión a nucleótidos y familia de genes que contienen repeticiones ricas en leucina. [7]
Este sistema divide los NLR en 4 subfamilias según el tipo de dominio N-terminal:
- NLRA (A para dominio transactivador ácido): CIITA
- NLRB (B para BIR ): NAIP
- NLRC (C para TARJETA ): NOD1 , NOD2 , NLRC3 , NLRC4 , NLRC5
- NLRP (P para PYD ): NLRP1 , NLRP2 , NLRP3 , NLRP4 , NLRP5 , NLRP6 , NLRP7 , NLRP8 , NLRP9 , NLRP10 , NLRP11 , NLRP12 , NLRP13 , NLRP14 [7]
También hay una subfamilia adicional NLRX que no tiene una homología significativa con ningún dominio N-terminal. Un miembro de esta subfamilia es NLRX1 . [8]
Por otro lado, los NLR se pueden dividir en 3 subfamilias con respecto a sus relaciones filogenéticas:
- NOD: NOD1 , NOD2 , NOD3 ( NLRC3 ), NOD4 ( NLRC5 ), NOD5 ( NLRX1 ), CIITA
- NLRP (también llamados NALP): NLRP1 , NLRP2 , NLRP3 , NLRP4 , NLRP5 , NLRP6 , NLRP7 , NLRP8 , NLRP9 , NLRP10 , NLRP11 , NLRP12 , NLRP13 , NLRP14
- IPAF: IPAF ( NLRC4 ), NAIP [9]
NOD de subfamilia
La subfamilia de NODs consiste en NOD1, NOD2, NOD3, NOD4 con dominio CARD, CIITA que contiene dominio transactivador ácido y NOD5 sin dominio N-terminal. [9] [10]
Señalización
Los receptores bien descritos son NOD1 y NOD2. El reconocimiento de sus ligandos recluta la oligomerización del dominio NACHT y la interacción CARD-CARD con la serina-treonina quinasa RIP2 que contiene CARD, lo que conduce a la activación de RIP2. [11] RIP2 media el reclutamiento de la quinasa TAK1 que fosforila y activa la IκB quinasa . La activación de la quinasa IκB da como resultado la fosforilación del inhibidor IκB que libera NF-κB y su translocación nuclear. Luego, NF-κB activa la expresión de citocinas inflamatorias . [12] Las mutaciones en NOD2 están asociadas con la enfermedad de Crohn [13] o el síndrome de Blau . [14]
Ligandos
NOD1 y NOD2 reconocen motivos de peptidoglicano de células bacterianas que consisten en N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico . Estas cadenas de azúcar están reticuladas por cadenas de péptidos que pueden ser detectadas por NOD. NOD1 reconoce una molécula llamada ácido meso-diaminopimélico (meso-DAP) que se encuentra principalmente en bacterias Gram-negativas (por ejemplo, Helicobacter pylori , Pseudomonas aeruginosa ). Las proteínas NOD2 pueden detectar el dipéptido de muramilo intracelular (MDP), típico de bacterias como Streptococcus pneumoniae o Mycobacterium tuberculosis . [3] [10]
Subfamilias NLRP e IPAF
La subfamilia de NLRP contiene NLRP1-NLRP14 que se caracterizan por la presencia del dominio PYD. La subfamilia IPAF tiene dos miembros: IPAF con dominio CARD y NAIP con dominio BIR. [9] [10]
Señalización
Las subfamilias NLRP y IPAF están involucradas en la formación del inflamasoma . El inflamasoma mejor caracterizado es el NLRP3 , la activación a través de PAMP o DAMP conduce a la oligomerización. [9] El dominio de pirina de los NLR se une a una proteína adaptadora ASC (PYCARD) mediante la interacción PYD-PYD. ASC contiene el dominio PYD y CARD y vincula los NLR a la forma inactiva de la caspasa 1 a través del dominio CARD. [15] Todas estas interacciones proteína-proteína forman un complejo llamado inflamasoma. La agregación de la pro-caspasa-1 provoca la autoescisión y la formación de una enzima activa. La caspasa-1 es importante para el procesamiento proteolítico de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18 . [9] [10] Las mutaciones NLRP3 son responsables de la enfermedad autoinflamatoria síndrome autoinflamatorio familiar por frío o síndrome de Muckle-Wells . [16] [17]
Ligandos
Hay tres inflamasomas bien caracterizados: NLRP1, NLRP3 e IPAF. La formación del inflamasoma NLRP3 puede ser activada por PAMP tales como toxinas microbianas (por ejemplo, alfa-toxina de Staphylococcus aureus ) o patógenos completos, por ejemplo Candida albicans , Saccharomyces cerevisiae , virus Sendai , Influenza . NLRP3 reconoce también DAMP que indican estrés en la célula. La molécula peligrosa puede ser ATP extracelular, glucosa extracelular, cristales de urato monosódico (MSU), pirofosfato cálcico dihidrato (CPPD), alumbre , colesterol o irritantes ambientales: sílice , amianto , radiación ultravioleta e irritantes de la piel. La presencia de estas moléculas provoca la producción de ROS y eflujo de K +. NLRP1 reconoce la toxina letal de Bacillus anthracis y dipéptido de muramilo . IPAF detecta flagelina de Salmonella typhimurium , Pseudomonas aeruginosa , Listeria monocytogenes . [3] [9] [10]
Ver también
- Receptor tipo peaje
- Inflammasoma
- Receptor tipo RIG-I
Referencias
- ^ Mahla, Ranjeet (2013). "Endulzar los PAMP: papel de los PAMP complejados con azúcar en la inmunidad innata y la biología de las vacunas" . Front Immunol . 4 : 248. doi : 10.3389 / fimmu.2013.00248 . PMC 3759294 . PMID 24032031 .
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enlaces externos
- PTHR14074 ( filtro para humanos )