La organización nuclear se refiere a la distribución espacial de la cromatina dentro de un núcleo celular . Hay muchos niveles y escalas diferentes de organización nuclear. La cromatina es una estructura de orden superior del ADN.
En la escala más pequeña, el ADN se empaqueta en unidades llamadas nucleosomas . La cantidad y organización de estos nucleosomas puede afectar la accesibilidad de la cromatina local. Esto tiene un efecto en cadena sobre la expresión de genes cercanos , determinando además si pueden o no ser regulados por factores de transcripción .
A escalas un poco más grandes, el bucle de ADN puede unir físicamente elementos de ADN que de otro modo estarían separados por grandes distancias. Estas interacciones permiten que las señales reguladoras crucen grandes distancias genómicas, por ejemplo, de potenciadores a promotores .
Por el contrario, a gran escala, la disposición de los cromosomas puede determinar sus propiedades. Los cromosomas están organizados en dos compartimentos etiquetados como A ("activo") y B ("inactivo"), cada uno con propiedades distintas. Además, los cromosomas completos se segregan en regiones distintas llamadas territorios cromosómicos .
Importancia
Cada célula humana contiene alrededor de dos metros de ADN , que debe doblarse firmemente para encajar dentro del núcleo celular . Sin embargo, para que la célula funcione, las proteínas deben poder acceder a la información de secuencia contenida en el ADN, a pesar de su naturaleza compacta. Por lo tanto, la célula tiene varios mecanismos para controlar cómo se organiza el ADN. [1]
Además, la organización nuclear puede desempeñar un papel en el establecimiento de la identidad celular. Las células dentro de un organismo tienen secuencias de ácido nucleico casi idénticas , pero a menudo exhiben diferentes fenotipos . Una forma en que se produce esta individualidad es a través de cambios en la arquitectura del genoma , que pueden alterar la expresión de diferentes conjuntos de genes . [2] Estas alteraciones pueden tener un efecto posterior en funciones celulares como la facilitación del ciclo celular , la replicación del ADN , el transporte nuclear y la alteración de la estructura nuclear . Los cambios controlados en la organización nuclear son esenciales para una función celular adecuada.
Historia y metodología
La organización de los cromosomas en distintas regiones dentro del núcleo fue propuesta por primera vez en 1885 por Carl Rabl . Más tarde, en 1909, con la ayuda de la tecnología de microscopía de la época, Theodor Boveri acuñó los denominados territorios cromosómicos después de observar que los cromosomas ocupan regiones nucleares individualmente distintas. [3] Desde entonces, el mapeo de la arquitectura del genoma se ha convertido en un tema de gran interés.
Durante los últimos diez años, los rápidos avances metodológicos han avanzado enormemente la comprensión en este campo. [1] La organización del ADN a gran escala puede evaluarse con imágenes de ADN utilizando etiquetas fluorescentes, como la hibridación in situ de fluorescencia de ADN (FISH) y microscopios especializados. [4] Además, las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento , como los métodos basados en la captura de la conformación cromosómica , pueden medir la frecuencia con la que las regiones de ADN están muy próximas. [5] Al mismo tiempo, los avances en las técnicas de edición del genoma (como CRISPR / Cas9 , ZFN y TALEN ) han facilitado la prueba de la función organizativa de regiones y proteínas específicas del ADN. [6] También existe un interés creciente en las propiedades reológicas del espacio intercromosómico, estudiadas mediante espectroscopia de correlación de fluorescencia y sus variantes. [7] [8]
Proteínas arquitectónicas
Las proteínas arquitectónicas regulan la estructura de la cromatina al establecer interacciones físicas entre los elementos del ADN. [9] Estas proteínas tienden a estar altamente conservadas en la mayoría de especies eucariotas. [10] [11]
En los mamíferos, las proteínas arquitectónicas clave incluyen:
- Histonas : el ADN se envuelve alrededor de las histonas para formar nucleosomas , que son unidades básicas de la estructura de la cromatina. Cada nucleosoma consta de 8 subunidades de proteínas histonas, alrededor de las cuales se envuelven aproximadamente 147 pares de bases de ADN en 1,67 giros a la izquierda. En total, los nucleosomas empaquetan aproximadamente 2 metros de ADN bicatenario en un núcleo de 10 µm de diámetro. [12] La concentración y la composición específica de las histonas utilizadas pueden determinar la estructura de la cromatina local. Por ejemplo, la eucromatina es una forma de cromatina con baja concentración de nucleosomas; aquí, el ADN está expuesto, lo que promueve interacciones con la expresión génica, la replicación y la maquinaria organizativa. Por el contrario, la heterocromatina tiene una alta concentración de nucleosomas y está asociada con la represión de la expresión y replicación génica, ya que las proteínas necesarias no pueden interactuar con el ADN.
- Enzimas remodeladoras de cromatina : estas enzimas son responsables de promover la formación de eucromatina o heterocromatina mediante una serie de procesos, en particular modificando las colas de histonas o moviendo físicamente los nucleosomas. Esto, a su vez, ayuda a regular la expresión génica, la replicación y cómo la cromatina interactúa con los factores arquitectónicos. [13] La lista de enzimas remodeladoras de la cromatina es extensa y muchas tienen funciones específicas dentro del núcleo. Por ejemplo, en 2016 Wiechens et al. identificaron dos enzimas humanas, SNF2H y SNF2L, que son activas en la regulación de la unión de CTCF y, por lo tanto, afectan la organización del genoma y la transcripción de muchos genes. [14]
- El factor de unión a CCCTC (CTCF) , o proteína con dedo de 11 zinc, se considera el jugador más destacado en la vinculación de la organización del genoma con la expresión génica. [11] CTCF interactúa con secuencias de ADN específicas y una variedad de otras proteínas arquitectónicas, principalmente cohesina [15] - estos comportamientos le permiten mediar el bucle de ADN, actuando así como represor, activador y aislante transcripcional . Además, el CTCF se encuentra a menudo en los límites de los dominios que interactúan entre sí y puede anclar la cromatina a la lámina nuclear. [16] CTCF también está involucrado en V (D) J recombinación . [17]
- Cohesina : El complejo de cohesina se descubrió inicialmente como un jugador clave en la mitosis , uniendo las cromátidas hermanas para garantizar una segregación adecuada. Sin embargo, la cohesina se ha relacionado desde entonces con muchas más funciones dentro de la célula. [18] Se ha descubierto que ayuda a facilitar la reparación y recombinación del ADN, el apareamiento y orientación de cromosomas meióticos, la condensación cromosómica, la replicación del ADN, la expresión génica y la arquitectura del genoma. [19] La cohesina es un heterodímero compuesto por las proteínas SMC1 y SMC3 en combinación con las proteínas SCC1 y SCC3. El complejo NIPBL-MAU2 carga todo el complejo en el ADN en forma de anillo. [20]
Niveles de organización nuclear
Conceptos básicos de ADN lineal y cromosomas
El primer nivel de organización del genoma se refiere a cómo se organiza el ADN linealmente y cómo se empaqueta en los cromosomas . El ADN está compuesto por dos hebras antiparalelas de ácidos nucleicos, con dos ácidos nucleicos unidos y opuestos denominados pares de bases de ADN. Para que el ADN se empaque dentro del diminuto núcleo celular, cada hebra se envuelve alrededor de las histonas , formando estructuras de nucleosomas . Estos nucleosomas se empaquetan para formar cromosomas . Dependiendo del eucariota, existen múltiples cromosomas independientes de diferentes tamaños dentro de cada núcleo; por ejemplo, los humanos tienen 46 mientras que las jirafas tienen 30. [21]
Dentro de las regiones del cromosoma, el orden de los pares de bases del ADN constituye elementos específicos para la expresión génica y la replicación del ADN. Algunos de los elementos más comunes incluyen genes codificantes de proteínas (que contienen exones e intrones), ADN no codificante, potenciadores, promotores, operadores, orígenes de replicación, telómeros y centrómeros. Hasta el momento, no hay mucha evidencia sobre la importancia del orden específico de estos elementos a lo largo o entre cromosomas individuales. Por ejemplo, la distancia entre un potenciador y un promotor, elementos interactuantes que forman la base de la expresión génica, puede variar desde unos pocos cientos de pares de bases hasta cientos de kb de distancia. [22] Además, los potenciadores individuales pueden interactuar con varios promotores diferentes y lo mismo ocurre con un solo promotor que interactúa con varios potenciadores diferentes.
Sin embargo, a mayor escala, los cromosomas son heterogéneos en el contexto de la composición de eucromatina y heterocromatina. Además, existe evidencia de regiones pobres y ricas en genes y varios dominios asociados con la diferenciación celular, expresión génica activa o reprimida, replicación del ADN y recombinación y reparación del ADN. [23] Todos estos ayudan a determinar los territorios cromosómicos.
Bucle de ADN
El bucle de ADN es el primer nivel de organización nuclear que implica el plegamiento cromosómico. En un evento de bucle de ADN, la cromatina forma bucles físicos, poniendo las regiones de ADN en estrecho contacto. Por lo tanto, incluso las regiones que están muy separadas a lo largo del cromosoma lineal se pueden unir en un espacio tridimensional. El proceso se ve facilitado por una serie de factores que incluyen proteínas arquitectónicas (principalmente CTCF y Cohesin), factores de transcripción, coactivadores y ncRNA. Es importante destacar que el bucle de ADN se puede utilizar para regular la expresión génica; los eventos de bucle pueden reprimir o activar genes, según los elementos involucrados. Se cree que aproximadamente el 50% de los genes humanos están involucrados en interacciones de cromatina de largo alcance a través del proceso de bucle de ADN. [24]
El bucle fue observado por primera vez por Walther Flemming en 1878 cuando estaba estudiando ovocitos de anfibios. No fue hasta finales del siglo XX cuando el bucle de ADN se correlacionó con la expresión génica. [1] Por ejemplo, en 1990, Mandal y sus colegas demostraron la importancia del ADN en bucle para reprimir los operones de galactosa y lactosa en E. coli . En presencia de galactosa o lactosa, las proteínas represoras forman interacciones proteína-proteína y proteína-ADN para formar un bucle del ADN. Esto, a su vez, conecta los promotores génicos con operadores cadena arriba y cadena abajo, reprimiendo eficazmente la expresión génica bloqueando el ensamblaje del complejo de preiniciación de la transcripción (PIC) en el promotor y, por lo tanto, previniendo el inicio de la transcripción. [25]
En la activación de genes, el bucle de ADN típicamente reúne promotores y potenciadores de genes distales. Los potenciadores pueden reclutar un gran complejo de proteínas, como el complejo mediador , PIC y otros factores de transcripción específicos de la célula, involucrados en el inicio de la transcripción de un gen. [26]
Dominios cromosómicos
Dominios que interactúan con uno mismo
Los dominios de interacción propia (o autoasociación) se encuentran en muchos organismos; en las bacterias, se denominan dominios de interacción cromosómica (CID), mientras que en las células de mamíferos se denominan dominios de asociación topológica (TAD). Los dominios que interactúan con uno mismo pueden variar desde una escala de 1 a 2 mb en organismos más grandes [27] hasta decenas de kb en organismos unicelulares. [28] Lo que caracteriza a un dominio que interactúa con uno mismo es un conjunto de características comunes. La primera es que los dominios que interactúan por sí mismos tienen una mayor proporción de contactos cromosómicos dentro del dominio que fuera de él. Se forman con la ayuda de proteínas arquitectónicas y contienen en su interior muchos bucles de cromatina. Esta característica se descubrió utilizando técnicas Hi-C. [24] En segundo lugar, los dominios de interacción propia se correlacionan con la regulación de la expresión génica. Hay dominios específicos que están asociados con la transcripción activa y otros dominios que reprimen la transcripción. Lo que distingue si un dominio toma una forma particular depende de qué genes asociados necesitan estar activos / inactivos durante una fase particular de crecimiento, etapa del ciclo celular o dentro de un tipo celular específico. La diferenciación celular está determinada por conjuntos particulares de genes activados o desactivados, que se corresponden con la composición única de los dominios de interacción propia de una célula individual. [29] Por último, los límites exteriores de estos dominios contienen una mayor frecuencia de sitios de unión de proteínas arquitectónicas, regiones y marcas epigenéticas correlacionadas con la transcripción activa, genes de mantenimiento y elementos nucleares interespaciados cortos (SINE). [24]
Un ejemplo de un subconjunto de dominios que interactúan automáticamente son los concentradores de cromatina activos (ACH). Estos centros se descubrieron durante la observación de loci de alfa y beta globina activados. [30] Las ACH se forman a través de un extenso bucle de ADN para formar un "centro" de elementos reguladores con el fin de coordinar la expresión de un subconjunto de genes. [31]
Dominios de asociación de láminas y dominios de asociación nucleolar
Los dominios de asociación de láminas (LAD) y los dominios de asociación nucleolar (NAD) son regiones del cromosoma que interactúan con la lámina nuclear y el nucleolo, respectivamente.
Los LAD, que constituyen aproximadamente el 40% del genoma, consisten principalmente en regiones pobres en genes y tienen un tamaño de entre 40 kb y 30 Mb. [16] Hay dos tipos conocidos de LAD: LAD constitutivos (cLAD) y LAD facultativos (fLAD). Las cLAD son regiones de heterocromatina ricas en AT que permanecen en la lámina y se observan en muchos tipos de células y especies. Existe evidencia de que estas regiones son importantes para la formación estructural del cromosoma en interfase. Por otro lado, las fLAD tienen interacciones de láminas variables y contienen genes que se activan o reprimen entre células individuales, lo que indica la especificidad del tipo de célula. [32] Los límites de los LAD, al igual que los dominios de interacción propia, están enriquecidos en elementos transcripcionales y sitios de unión de proteínas arquitectónicas. [dieciséis]
Los NAD, que constituyen el 4% del genoma, comparten casi todas las mismas características físicas que los LAD. De hecho, el análisis de ADN de estos dos tipos de dominios ha demostrado que muchas secuencias se superponen, lo que indica que ciertas regiones pueden cambiar entre unión a láminas y unión a nucleolo. [33] Los NAD están asociados con la función del nucleolo. El nucleolo es el suborganelo más grande dentro del núcleo y es el sitio principal para la transcripción del ARNr. También actúa en la biosíntesis de partículas de reconocimiento de señales, el secuestro de proteínas y la replicación viral. [34] El nucleolo se forma alrededor de genes de ADNr de diferentes cromosomas. Sin embargo, solo un subconjunto de genes de ADNr se transcribe a la vez y lo hace formando un bucle en el interior del nucleolo. El resto de los genes se encuentran en la periferia del orgánulo subnuclear en estado de heterocromatina silenciada. [33]
Compartimentos A / B
Los compartimentos A / B se descubrieron por primera vez en los primeros estudios de Hi-C . [35] [36] Los investigadores notaron que todo el genoma podría dividirse en dos compartimentos espaciales, etiquetados como "A" y "B", donde las regiones del compartimento A tienden a interactuar preferentemente con las regiones asociadas al compartimento A que con las regiones asociadas al compartimento B . De manera similar, las regiones del compartimento B tienden a asociarse con otras regiones asociadas al compartimento B.
Las regiones asociadas al compartimento A / B están en la escala de múltiples Mb y se correlacionan con la cromatina abierta y activa en expresión (compartimentos "A") o con la cromatina cerrada e inactiva en expresión (compartimentos "B"). [35] Los compartimentos A tienden a ser ricos en genes, tienen un alto contenido de GC, contienen marcadores de histonas para la transcripción activa y, por lo general, desplazan el interior del núcleo. Además, normalmente se componen de dominios que interactúan entre sí y contienen orígenes de replicación temprana. Los compartimentos B, por otro lado, tienden a ser pobres en genes, compactos, contienen marcadores de histonas para el silenciamiento de genes y se encuentran en la periferia nuclear. Se componen principalmente de LAD y contienen orígenes de replicación tardía. [35] Además, Hi-C de mayor resolución junto con métodos de aprendizaje automático ha revelado que los compartimentos A / B se pueden refinar en subcompartimentos. [37] [38]
El hecho de que los compartimentos interaccionen por sí mismos es coherente con la idea de que el núcleo localiza proteínas y otros factores como el ARN largo no codificante (lncRNA) en regiones adecuadas para sus funciones individuales. [ cita requerida ] Un ejemplo de esto es la presencia de múltiples fábricas de transcripción en todo el interior nuclear. [39] Estas fábricas están asociadas con niveles elevados de transcripción debido a la alta concentración de factores de transcripción (como la maquinaria de proteínas de transcripción, genes activos, elementos reguladores y ARN naciente). Alrededor del 95% de los genes activos se transcriben en fábricas de transcripción. Cada fábrica puede transcribir múltiples genes; estos genes no necesitan tener funciones de producto similares, ni necesitan estar en el mismo cromosoma. Finalmente, se sabe que la co-localización de genes dentro de las fábricas de transcripción depende del tipo de célula. [40]
Territorios cromosómicos
El último nivel de organización se refiere a la posición distinta de los cromosomas individuales dentro del núcleo. La región ocupada por un cromosoma se denomina territorio cromosómico (CT). [41] Entre los eucariotas, los CT tienen varias propiedades comunes. Primero, aunque las ubicaciones de los cromosomas no son las mismas en las células de una población, existe cierta preferencia entre los cromosomas individuales para regiones particulares. Por ejemplo, los cromosomas grandes con pocos genes se encuentran comúnmente en la periferia cerca de la lámina nuclear, mientras que los cromosomas más pequeños, ricos en genes, se agrupan más cerca del centro del núcleo. [42] En segundo lugar, la preferencia cromosómica individual es variable entre los diferentes tipos de células. Por ejemplo, se ha demostrado que el cromosoma X se localiza en la periferia con más frecuencia en las células hepáticas que en las células renales. [43] Otra propiedad conservada de los territorios cromosómicos es que los cromosomas homólogos tienden a estar muy separados entre sí durante la interfase celular. La última característica es que la posición de los cromosomas individuales durante cada ciclo celular permanece relativamente igual hasta el comienzo de la mitosis. [44] Los mecanismos y razones detrás de las características del territorio cromosómico aún se desconocen y se necesita más experimentación.
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enlaces externos
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