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Fenobarbital
Estructura química 2D del fenobarbital
Modelo 3D de bola y palo de fenobarbital
Datos clinicos
Nombres comercialesLuminal
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682007

Categoría de embarazo
  • AU : D

Responsabilidad por dependencia		Baja [1]
Vías de
administración		por vía oral (PO), rectal (PR), parenteral ( intramuscular e intravenosa )
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad> 95%
Enlace proteico20 a 45%
MetabolismoHígado (principalmente CYP2C19 )
Inicio de accióndentro de los 5 min (IV) y 30 min (PO) [2]
Vida media de eliminación53 a 118 horas
Duración de la acción4 horas [2] a 2 días [3]
ExcreciónRiñón y heces
Identificadores
  • 5-etil-5-fenil-1,3-diazinano-2,4,6-triona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
  • DB01174 controlarY
ChemSpider
  • 4599 controlarY
UNII
  • YQE403BP4D
KEGG
  • D00506 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 8069 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL40 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID5021122
Tarjeta de información ECHA100.000.007
Datos químicos y físicos
FórmulaC 12 H 12 N 2 O 3
Masa molar232,239  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • O = C1 NC (= O) NC (= O) C1 (c2ccccc2) CC
InChI
  • EnChI = 1S / C12H12N2O3 / c1-2-12 (8-6-4-3-5-7-8) 9 (15) 13-11 (17) 14-10 (12) 16 / h3-7H, 2H2, 1H3, (H2,13,14,15,16,17) controlarY
  • Clave: DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El fenobarbital , también conocido como fenobarbital o fenobarb , o con el nombre comercial Luminal , es un medicamento de tipo barbitúrico . [2] Es recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia en países en desarrollo . [4] En el mundo desarrollado, se usa comúnmente para tratar las convulsiones en niños pequeños , [5] mientras que otros medicamentos se usan generalmente en niños mayores y adultos. [6] Puede usarse por vía intravenosa , inyectarse en un músculo o tomarse por vía oral.[2] La forma inyectable puede usarse para tratar el estado epiléptico . [2] El fenobarbital se usa ocasionalmente para tratar los problemas para dormir , la ansiedad y la abstinencia de drogas y para ayudar con la cirugía. [2] Por lo general, comienza a actuar en cinco minutos cuando se usa por vía intravenosa y en media hora cuando se administra por vía oral. [2] Sus efectos duran entre cuatro horas y dos días. [2] [3]

Los efectos secundarios incluyen una disminución del nivel de conciencia junto con una disminución del esfuerzo para respirar . [2] Existe preocupación tanto por el abuso como por la abstinencia después del uso prolongado. [2] También puede aumentar el riesgo de suicidio . [2] Es categoría de embarazo B o D (dependiendo de cómo se tome) en los Estados Unidos y categoría D en Australia, lo que significa que puede causar daño cuando lo toman mujeres embarazadas. [2] [7] Si se usa durante la lactancia , puede provocar somnolencia en el bebé. [8]Se recomienda una dosis más baja en personas con función hepática o renal deficiente, así como en personas de edad avanzada. [2] El fenobarbital, al igual que otros barbitúricos, actúa aumentando la actividad del neurotransmisor inhibidor GABA . [2]

El fenobarbital se descubrió en 1912 y es el medicamento anticonvulsivo más antiguo que todavía se usa comúnmente . [9] [10] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] Es el medicamento anticonvulsivo menos costoso, con un precio de alrededor de 5 dólares estadounidenses al año en el mundo en desarrollo . [12] El acceso, sin embargo, puede ser difícil ya que algunos países lo etiquetan como una droga controlada . [12]

Usos médicos [ editar ]

El fenobarbital se usa en el tratamiento de todo tipo de convulsiones, excepto las de ausencia . [13] [14] No es menos eficaz para el control de las convulsiones que la fenitoína ; sin embargo, el fenobarbital no se tolera tan bien. [15] El fenobarbital puede proporcionar una ventaja clínica sobre la carbamazepina para tratar las convulsiones de inicio parcial . La carbamazepina puede proporcionar una ventaja clínica sobre el fenobarbital para las convulsiones tónico-clónicas de inicio generalizado . [16] Su vida media activa muy larga(53-118 horas) significa que para algunas personas no es necesario tomar las dosis todos los días, particularmente una vez que la dosis se ha estabilizado durante un período de varias semanas o meses, y las convulsiones se controlan eficazmente. [ cita requerida ]

Los fármacos de primera línea para el tratamiento del estado epiléptico son las benzodiazepinas , como el lorazepam o el diazepam . Si estos fallan, entonces se puede usar fenitoína , siendo el fenobarbital una alternativa en los EE. UU., Pero se usa solo de tercera línea en el Reino Unido. [17] De lo contrario, el único tratamiento es la anestesia en cuidados intensivos . [14] [18] La Organización Mundial de la Salud (OMS) le da al fenobarbital una recomendación de primera línea en el mundo en desarrollo y se usa comúnmente allí. [4] [19]

El fenobarbital es la elección de primera línea para el tratamiento de las convulsiones neonatales . [20] [21] [22] Las preocupaciones de que las convulsiones neonatales en sí mismas podrían ser perjudiciales hacen que la mayoría de los médicos las traten de manera agresiva. Sin embargo, no hay evidencia confiable que respalde este enfoque. [23]

El fenobarbital se usa a veces para la desintoxicación del alcohol y la desintoxicación de benzodiazepinas por sus propiedades sedantes y anticonvulsivas. Las benzodiazepinas clordiazepóxido (Librium) y oxazepam (Serax) han reemplazado en gran medida al fenobarbital para la desintoxicación. [24]

El fenobarbital es útil para el insomnio y la ansiedad . [25]

Otros usos [ editar ]

Las propiedades del fenobarbital pueden reducir eficazmente los temblores y las convulsiones asociados con la abstinencia abrupta de las benzodiazepinas.

El fenobarbital es un inductor del citocromo P450 y se utiliza para reducir la toxicidad de algunos fármacos. [ cita requerida ]

El fenobarbital se prescribe ocasionalmente en dosis bajas para ayudar en la conjugación de la bilirrubina en personas con síndrome de Crigler-Najjar, tipo II , [26] o en pacientes con síndrome de Gilbert . [27]

El fenobarbital también se puede usar para aliviar los síntomas del síndrome de vómitos cíclicos .

El fenobarbital es un agente de uso común de alta pureza y dosis para la inyección letal de los criminales del "corredor de la muerte".

En los lactantes sospechosos de neonatal atresia biliar , fenobarbital se usa en la preparación de un 99m (Tc-hepatobiliar IDA HIDA ; h epatobiliary 99m Tc- i mino d iacetic un cid) estudio que diferencia atresia de hepatitis o colestasis .

El fenobarbital se usa como agente secundario para tratar a los recién nacidos con síndrome de abstinencia neonatal , una condición de los síntomas de abstinencia por exposición a medicamentos opioides en el útero .

En dosis masivas, el fenobarbital se prescribe a pacientes terminales para permitirles terminar con su vida mediante el suicidio asistido por un médico . [28]

Como otros barbitúricos, el fenobarbital se puede utilizar de forma recreativa , [29] pero se informa que esto es relativamente poco frecuente. [30]

Efectos secundarios [ editar ]

La sedación y la hipnosis son los principales efectos secundarios (ocasionalmente, también son los efectos previstos) del fenobarbital. Los efectos sobre el sistema nervioso central , como mareos, nistagmo y ataxia , también son frecuentes. En los pacientes de edad avanzada, puede causar excitación y confusión, mientras que en los niños puede provocar una hiperactividad paradójica . [31]

El fenobarbital es un inductor de la enzima hepática del citocromo P450 . Se une a los receptores del factor de transcripción que activan la transcripción del citocromo P450, aumentando así su cantidad y, por tanto, su actividad. Debido a esta mayor cantidad de CYP450, los fármacos que son metabolizados por el sistema enzimático CYP450 tendrán una eficacia reducida. Esto se debe a que el aumento de la actividad del CYP450 aumenta el aclaramiento del fármaco, lo que reduce la cantidad de tiempo que tienen para actuar. [32]

Se debe tener precaución con los niños. Entre los fármacos anticonvulsivos, los trastornos del comportamiento ocurren con mayor frecuencia con clonazepam y fenobarbital. [33]

Contraindicaciones [ editar ]

La porfiria aguda intermitente , la hipersensibilidad a cualquier barbitúrico, la dependencia previa de barbitúricos, la insuficiencia respiratoria grave (como con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ), la insuficiencia hepática grave , el embarazo y la lactancia son contraindicaciones para el uso de fenobarbital. [31]

Sobredosis [ editar ]

Artículo principal: sobredosis de barbitúricos

El fenobarbital causa una depresión de los sistemas del cuerpo, principalmente los sistemas nerviosos central y periférico . Por tanto, la característica principal de la sobredosis de fenobarbital es una "ralentización" de las funciones corporales, incluida la disminución de la conciencia (incluso coma ), bradicardia , bradipnea , hipotermia e hipotensión (en sobredosis masivas). La sobredosis también puede provocar edema pulmonar e insuficiencia renal aguda como resultado del shock , y puede provocar la muerte.

El electroencefalograma (EEG) de una persona con sobredosis de fenobarbital puede mostrar una marcada disminución de la actividad eléctrica, hasta el punto de simular la muerte cerebral . Esto se debe a una profunda depresión del sistema nervioso central y, por lo general, es reversible. [34]

El tratamiento de la sobredosis de fenobarbital es de apoyo y consiste principalmente en el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias (mediante intubación endotraqueal y ventilación mecánica ), la corrección de la bradicardia y la hipotensión (con líquidos intravenosos y vasopresores , si es necesario) y la eliminación de la mayor cantidad posible de fármaco de el cuerpo. En sobredosis muy grandes, el carbón activado multidosis es un pilar del tratamiento ya que el fármaco experimenta recirculación enterohepática. La alcalinización de la orina (lograda con bicarbonato de sodio) mejora la excreción renal. La hemodiálisis es eficaz para eliminar el fenobarbital del cuerpo y puede reducir su vida media hasta en un 90%. [34]No se dispone de un antídoto específico para la intoxicación por barbitúricos. [35]

Mecanismo de acción [ editar ]

El fenobarbitol es un modulador alostérico que extiende la cantidad de tiempo que el canal de iones cloruro está abierto al interactuar con las subunidades del receptor GABA A. A través de esta acción, el fenobarbital aumenta el flujo de iones de cloruro hacia la neurona, lo que disminuye la excitabilidad de la neurona postsináptica . La hiperpolarización de esta membrana postsináptica conduce a una disminución de los aspectos excitadores generales de la neurona postsináptica. Al dificultar la despolarización de la neurona, aumentará el umbral del potencial de acción de la neurona postsináptica. El fenobarbital estimula al GABA para lograr esta hiperpolarización.[36] También se cree que elbloqueo directo de la señalización del glutamato excitadorcontribuye al efecto hipnótico / anticonvulsivo que se observa con los barbitúricos. [37]

Farmacocinética [ editar ]

El fenobarbital tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas (C max ) se alcanzan de ocho a 12 horas después de la administración oral. Es uno de los barbitúricos de acción más prolongada disponibles: permanece en el cuerpo durante mucho tiempo (vida media de dos a siete días) y tiene una unión a proteínas muy baja (20 a 45%). El fenobarbital es metabolizado por el hígado, principalmente mediante hidroxilación y glucuronidación , e induce muchas isoenzimas del sistema del citocromo P450 . El citocromo P450 2B6 ( CYP2B6 ) es inducido específicamente por fenobarbital a través de CAR / RXR heterodímero del receptor nuclear . Se excreta principalmente por los riñones . [38]

Usos veterinarios [ editar ]

El fenobarbital es uno de los fármacos iniciales de elección para tratar la epilepsia en perros y es el fármaco inicial de elección para tratar la epilepsia en gatos. [39]

También se utiliza para tratar el síndrome de hiperestesia felina en gatos cuando las terapias anti-obsesivas resultan ineficaces. [40]

También se puede usar para tratar convulsiones en caballos cuando el tratamiento con benzodiazepinas ha fallado o está contraindicado. [41]

Historia [ editar ]

El primer fármaco barbitúrico, barbital , fue sintetizado en 1902 por los químicos alemanes Emil Fischer y Joseph von Mering y fue comercializado por primera vez como Veronal por Friedr. Bayer et comp . En 1904, Fischer había sintetizado varios fármacos relacionados, incluido el fenobarbital. El fenobarbital fue introducido al mercado en 1912 por la compañía farmacéutica Bayer como la marca Luminal. Continuó siendo un sedante e hipnótico comúnmente recetado hasta la introducción de las benzodiazepinas en la década de 1960. [42]

Las propiedades soporíficas, sedantes e hipnóticas del fenobarbital eran bien conocidas en 1912, pero aún no se sabía que fuera un anticonvulsivo eficaz. El joven médico Alfred Hauptmann [43] se lo dio a sus pacientes con epilepsia como tranquilizante y descubrió que sus convulsiones eran susceptibles a la droga. Hauptmann realizó un estudio cuidadoso de sus pacientes durante un período prolongado. La mayoría de estos pacientes usaban el único fármaco eficaz disponible en ese momento, el bromuro, que tuvo efectos secundarios terribles y una eficacia limitada. Con fenobarbital, su epilepsia mejoró mucho: los peores pacientes sufrieron menos convulsiones y más leves y algunos pacientes dejaron de tener convulsiones. Además, mejoraron física y mentalmente a medida que se eliminaron los bromuros de su régimen. Los pacientes que habían sido institucionalizados debido a la gravedad de su epilepsia pudieron irse y, en algunos casos, reanudar el empleo. Hauptmann desestimó las preocupaciones de que su eficacia para detener las convulsiones podría llevar a que los pacientes sufrieran una acumulación que debían ser "dados de alta". Como esperaba, la retirada del fármaco provocó un aumento en la frecuencia de las convulsiones; no fue una cura. La droga fue rápidamente adoptada como el primer anticonvulsivo ampliamente eficaz, aunque la Primera Guerra Mundial retrasó su introducción en los EE. UU.[44]

En 1939, una familia alemana le pidió a Adolf Hitler que matara a su hijo discapacitado; El niño de cinco meses recibió una dosis letal de Luminal después de que Hitler enviara a su propio médico a examinarlo. Unos días después, se convocó a 15 psiquiatras a la Cancillería de Hitler y se les ordenó que comenzaran un programa clandestino de eutanasia. [45] [46]

En 1940, en una clínica en Ansbach , Alemania, alrededor de 50 niños con discapacidades intelectuales fueron inyectados con Luminal y asesinados de esa manera. Se erigió una placa en su memoria en 1988 en el hospital local en Feuchtwanger Strasse 38, aunque una placa más nueva no menciona que los pacientes murieron usando barbitúricos en el lugar. [47] [48] Luminal se utilizó en el programa de eutanasia infantil nazi hasta al menos 1943. [49] [50]

El fenobarbital se usó para tratar la ictericia neonatal al aumentar el metabolismo hepático y, por lo tanto, reducir los niveles de bilirrubina . En la década de 1950, se descubrió la fototerapia y se convirtió en el tratamiento estándar. [51]

El fenobarbital se utilizó durante más de 25 años como profilaxis en el tratamiento de las convulsiones febriles . [52] Aunque es un tratamiento eficaz para prevenir las convulsiones febriles recurrentes, no tuvo un efecto positivo sobre el resultado del paciente o el riesgo de desarrollar epilepsia. Ya no se recomienda el tratamiento de las convulsiones febriles simples con profilaxis anticonvulsivante. [53] [54]

Sociedad y cultura [ editar ]

Nombres [ editar ]

El fenobarbital es el INN y el fenobarbital es el BAN .

Síntesis [ editar ]

Los fármacos barbitúricos se obtienen mediante reacciones de condensación entre un derivado de malonato de dietilo y urea en presencia de una base fuerte . [55] La síntesis de fenobarbital también utiliza este enfoque común, pero difiere en la forma en que se obtiene este derivado de malonato . La razón de esta diferencia se debe al hecho de que los haluros de arilo no experimentan típicamente sustitución nucleofílica en la síntesis de ésteres malónicos de la misma manera que lo hacen los organosulfatos o halocarbonos alifáticos . [56]Para superar esta falta de reactividad química , se han desarrollado dos enfoques sintéticos dominantes que utilizan cianuro de bencilo como material de partida:

El primero de estos métodos consiste en una reacción de Pinner de cianuro de bencilo, dando éster etílico del ácido fenilacético . [57] Posteriormente, este éster se somete a una condensación cruzada de Claisen utilizando oxalato de dietilo , dando éster dietílico de ácido feniloxobutanodioico. Al calentar este intermedio pierde fácilmente monóxido de carbono , produciendo fenilmalonato de dietilo . [58] La síntesis de éster malónico utilizando bromuro de etilo conduce a la formación de éster α-fenil-α-etilmalónico. Finalmente, una reacción de condensación con urea da fenobarbital. [55]

El segundo enfoque utiliza carbonato de dietilo en presencia de una base fuerte para dar éster α-fenilcianoacético. [59] [60] La alquilación de este éster usando bromuro de etilo procede a través de un anión nitrilo intermedio para dar el éster α-fenil-α-etilcianoacético. [61] Este producto se convierte luego en el 4-iminoderivado tras la condensación con urea. Finalmente, la hidrólisis ácida del producto resultante da fenobarbital. [62]

Reglamento [ editar ]

El nivel de regulación incluye el Anexo IV no narcótico (depresivo) ( ACSCN 2285) en los Estados Unidos bajo la Ley de Sustancias Controladas de 1970, pero junto con algunos otros barbitúricos y al menos una benzodiazepina, y codeína, dionina o dihidrocodeína en niveles bajos. concentraciones, también tiene prescripción exenta y tenía al menos un medicamento combinado de venta libre exento ahora más estrictamente regulado por su contenido de efedrina . [63]El fenobarbital / fenobarbital existe en dosis subterapéuticas que se suman a una dosis eficaz para contrarrestar la sobreestimulación y las posibles convulsiones por una sobredosis deliberada de tabletas de efedrina para el asma, que ahora están reguladas a nivel federal y estatal como: un medicamento de venta libre restringido y / o precursor observado, medicamento recetado no controlado pero observado / restringido y precursor observado, una sustancia controlada y precursor observado solo con receta de los Listados II, III, IV o V, o un Listado V (que también tiene posibles regulaciones en el condado / parroquia, pueblo, ciudad o distrito además del hecho de que el farmacéutico también puede optar por no venderlo, y se requiere una identificación con foto y firmar un registro) medicamentos de venta libre restringidos / observados sin narcóticos exentos. [64]

Sobredosis seleccionadas [ editar ]

Los oficiales japoneses a bordo del submarino alemán U-234 se suicidaron con fenobarbital mientras los tripulantes alemanes se dirigían a los Estados Unidos para rendirse (pero antes de que Japón se rindiera).

Una mujer misteriosa, conocida como la Mujer Isdal , fue encontrada muerta en Bergen , Noruega, el 29 de noviembre de 1970. Su muerte fue causada por una combinación de quemaduras, envenenamiento por fenobarbital y monóxido de carbono ; Se han postulado muchas teorías sobre su muerte y se cree que pudo haber sido una espía . [sesenta y cinco]

El veterinario británico Donald Sinclair , más conocido como el personaje Siegfried Farnon en la serie de libros "Todas las criaturas grandes y pequeñas" de James Herriot , se suicidó a la edad de 84 años inyectándose una sobredosis de fenobarbital. La activista Abbie Hoffman también se suicidó consumiendo fenobarbital, combinado con alcohol, el 12 de abril de 1989; el residuo de unas 150 pastillas se encontró en su cuerpo en la autopsia. [66] También murieron de una sobredosis la actriz británica Phyllis Barry en 1954 y la actriz / modelo Margaux Hemingway en 1996.

Treinta y nueve miembros del grupo religioso OVNI Heaven's Gate se suicidaron en masa en marzo de 1997 al beber una dosis letal de fenobarbital y vodka "y luego se tumbaron para morir" con la esperanza de entrar en una nave espacial extraterrestre. [67]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Fenobarbital" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.