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ARN polimerasa dirigida por ADN
5iy8.jpg
ARN polimerasa hetero27mer, humano
Identificadores
CE no.2.7.7.6
No CAS.9014-24-8
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La ARN polimerasa (violeta) desenrolla la doble hélice del ADN y utiliza una hebra (naranja más oscura) como plantilla para crear el ARN mensajero de una sola hebra (verde)

En biología molecular , la ARN polimerasa (abreviado RNAP o RNApol , y oficialmente ARN polimerasa (dependiente) dirigida por ADN ) es una enzima que sintetiza ARN a partir de una plantilla de ADN .

Utilizando la enzima helicasa , RNAP abre localmente el ADN de doble hebra para que una hebra de los nucleótidos expuestos se pueda utilizar como plantilla para la síntesis de ARN, un proceso llamado transcripción . Un factor de transcripción y su complejo mediador de la transcripción asociado deben unirse a un sitio de unión al ADN llamado región promotora antes de que el RNAP pueda iniciar el desenrollamiento del ADN en esa posición. El RNAP no solo inicia la transcripción del ARN, sino que también guía los nucleótidos a su posición, facilita la unión y elongación , tiene capacidades intrínsecas de corrección y reemplazo y capacidad de reconocimiento de terminación. Eneucariotas , RNAP puede construir cadenas de hasta 2,4 millones de nucleótidos.

RNAP produce ARN que, funcionalmente, es para codificar proteínas , es decir, ARN mensajero (ARNm); o no codificantes (los denominados "genes de ARN"). Existen al menos cuatro tipos funcionales de genes de ARN:

  1. ARN de transferencia (ARNt): transfiere aminoácidos específicos a cadenas polipeptídicas en crecimiento en el sitio ribosómico de síntesis de proteínas durante la traducción ;
  2. ARN ribosómico (ARNr): se incorpora a los ribosomas;
  3. micro ARN (miARN): regula la actividad genética; y,
  4. ARN catalítico ( ribozima ): funciona como una molécula de ARN enzimáticamente activa.

La ARN polimerasa es esencial para la vida y se encuentra en todos los organismos vivos y en muchos virus . Dependiendo del organismo, una ARN polimerasa puede ser un complejo proteico (RNAP de múltiples subunidades) o solo constar de una subunidad (RNAP de una sola subunidad, ssRNAP), cada una de las cuales representa un linaje independiente. El primero se encuentra en bacterias , arqueas y eucariotas por igual, y comparten una estructura y un mecanismo de núcleo similares. [1] Este último se encuentra en fagos , así como en cloroplastos y mitocondrias eucariotas , y está relacionado con las ADN polimerasas modernas . [2] Los RNAP eucariotas y arqueales tienen más subunidades que los bacterianos y se controlan de manera diferente.

Las bacterias y las arqueas solo tienen una ARN polimerasa. Los eucariotas tienen múltiples tipos de RNAP nucleares, cada uno responsable de la síntesis de un subconjunto distinto de ARN:

  • La RNA polimerasa I sintetiza un pre-rRNA 45 S (35S en levadura ), que madura y formará las principales secciones de RNA del ribosoma.
  • La ARN polimerasa II sintetiza precursores de ARNm y la mayoría de ARNs y microARN.
  • La ARN polimerasa III sintetiza ARNt, ARNr 5S y otros ARN pequeños que se encuentran en el núcleo y el citosol .
  • La ARN polimerasa IV y V que se encuentran en las plantas se comprenden menos; hacen ARNip . Además de los ssRNAP, los cloroplastos también codifican y utilizan un RNAP similar a una bacteria.

Estructura

Núcleo de ARN polimerasa II de levadura (PDB 1WCM).
Las subunidades homólogas tienen el mismo color: [1] α1 / RPB3 - naranja , α2 / RPB11 - amarillo , β / RPB2 - trigo , β '/ RPB1 - rojo , ω / RPB6 - rosa .

El Premio Nobel de Química de 2006 fue otorgado a Roger D. Kornberg por crear imágenes moleculares detalladas de la ARN polimerasa durante varias etapas del proceso de transcripción. [3]

En la mayoría de los procariotas , una sola especie de ARN polimerasa transcribe todos los tipos de ARN. El "núcleo" de la ARN polimerasa de E. coli consta de cinco subunidades: dos subunidades alfa (α) de 36  kDa , una subunidad beta (β) de 150 kDa, una subunidad beta prima (β ′) de 155 kDa y una pequeña omega (ω) subunidad. Un factor sigma (σ) se une al núcleo y forma la holoenzima. Una vez que comienza la transcripción, el factor se puede desvincular y dejar que la enzima central continúe con su trabajo. [4] [5] El complejo de ARN polimerasa central forma una estructura de "garra de cangrejo" o "mordaza-pinza" con un canal interno que se extiende a lo largo de toda su longitud. [6]Las ARN polimerasas eucariotas y arqueales tienen una estructura central similar y funcionan de manera similar, aunque tienen muchas subunidades adicionales. [7]

Todos los RNAP contienen cofactores metálicos , en particular cationes de zinc y magnesio que ayudan en el proceso de transcripción. [8] [9]

Función

Una micrografía electrónica de cadenas de ADN decoradas por cientos de moléculas de RNAP demasiado pequeñas para ser resueltas. Cada RNAP transcribe una hebra de ARN , que se puede ver ramificándose del ADN. "Comenzar" indica el extremo 3 ' del ADN, donde RNAP inicia la transcripción; "Fin" indica el extremo 5 ' , donde las moléculas de ARN más largas se transcriben por completo.

El control del proceso de transcripción de genes afecta los patrones de expresión de genes y, por lo tanto, permite que una célula se adapte a un entorno cambiante, desempeñe funciones especializadas dentro de un organismo y mantenga los procesos metabólicos básicos necesarios para la supervivencia. Por lo tanto, no es de extrañar que la actividad de RNAP sea larga, compleja y altamente regulada. En la bacteria Escherichia coli se han identificado más de 100 factores de transcripción que modifican la actividad de RNAP. [10]

RNAP puede iniciar la transcripción en secuencias de ADN específicas conocidas como promotores . Luego produce una cadena de ARN, que es complementaria a la cadena de ADN molde. El proceso de agregar nucleótidos a la cadena de ARN se conoce como alargamiento; en eucariotas, RNAP puede construir cadenas de hasta 2,4 millones de nucleótidos (la longitud completa del gen de la distrofina ). RNAP liberará preferentemente su transcrito de ARN en secuencias de ADN específicas codificadas al final de los genes, que se conocen como terminadores .

Los productos de RNAP incluyen:

  • ARN mensajero (ARNm): plantilla para la síntesis de proteínas por los ribosomas .
  • ARN no codificante o "genes de ARN": una amplia clase de genes que codifican ARN que no se traduce en proteína. Los ejemplos más destacados de genes de ARN son el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN ribosómico (ARNr), ambos involucrados en el proceso de traducción . Sin embargo, desde finales de la década de 1990, se han encontrado muchos genes de ARN nuevos y, por lo tanto, los genes de ARN pueden desempeñar un papel mucho más importante de lo que se pensaba anteriormente.
    • Transferir ARN (ARNt): transfiere aminoácidos específicos a cadenas polipeptídicas en crecimiento en el sitio ribosómico de síntesis de proteínas durante la traducción.
    • ARN ribosómico (ARNr): un componente de los ribosomas
    • Micro ARN: regula la actividad genética
    • ARN catalítico ( ribozima ): moléculas de ARN enzimáticamente activas

RNAP logra el novo síntesis . Puede hacer esto porque las interacciones específicas con el nucleótido iniciador mantienen al RNAP rígidamente en su lugar, lo que facilita el ataque químico al nucleótido entrante. Estas interacciones específicas explican por qué RNAP prefiere comenzar las transcripciones con ATP (seguido de GTP, UTP y luego CTP). A diferencia de la ADN polimerasa , la RNAP incluye actividad helicasa , por lo que no se necesita una enzima separada para desenrollar el ADN.

Acción

Iniciación

La unión de la ARN polimerasa en bacterias implica que el factor sigma reconoce la región promotora central que contiene los elementos -35 y -10 (ubicados antes del comienzo de la secuencia que se va a transcribir) y también, en algunos promotores, el dominio C-terminal de la subunidad α que reconoce el promotor aguas arriba elementos. [11] Existen múltiples factores sigma intercambiables, cada uno de los cuales reconoce un conjunto distinto de promotores. Por ejemplo, en E. coli , σ 70 se expresa en condiciones normales y reconoce los promotores de los genes necesarios en condiciones normales (" genes de mantenimiento "), mientras que σ 32 reconoce los promotores de los genes necesarios a altas temperaturas (" genes de choque térmicoEn arqueas y eucariotas, las funciones del factor de transcripción general sigma bacteriano son realizadas por múltiples factores de transcripción generales que trabajan juntos. El complejo cerrado de ARN polimerasa-promotor generalmente se conoce como el " complejo de preiniciación de la transcripción ". [12] [13]

Después de unirse al ADN, la ARN polimerasa cambia de un complejo cerrado a un complejo abierto. Este cambio implica la separación de las hebras de ADN para formar una sección desenrollada de ADN de aproximadamente 13 pb, denominada " burbuja de transcripción ". El superenrollamiento juega un papel importante en la actividad de la polimerasa debido al desenrollado y rebobinado del ADN. Debido a que las regiones de ADN en frente de RNAP se desenrollan, hay superenrollamientos positivos compensatorios. Las regiones detrás de RNAP se rebobinan y hay superenrollamientos negativos. [13]

Escape del promotor

Luego, la ARN polimerasa comienza a sintetizar el heterodúplex ADN-ARN inicial, con ribonucleótidos emparejados en base a la cadena de ADN molde de acuerdo con las interacciones de emparejamiento de bases de Watson-Crick. Como se señaló anteriormente, la ARN polimerasa hace contactos con la región promotora. Sin embargo, estos contactos estabilizadores inhiben la capacidad de la enzima para acceder al ADN más aguas abajo y, por lo tanto, la síntesis del producto de longitud completa. Para continuar la síntesis de ARN, la ARN polimerasa debe escapar del promotor. Debe mantener los contactos del promotor mientras desenrolla más ADN corriente abajo para la síntesis, "comprimiendo" más ADN corriente abajo en el complejo de iniciación. [14]Durante la transición de escape del promotor, la ARN polimerasa se considera un "intermedio estresado". Termodinámicamente, el estrés se acumula a partir de las actividades de desenrollado y compactación del ADN. Una vez que el heterodúplex ADN-ARN es lo suficientemente largo (~ 10 pb), la ARN polimerasa libera sus contactos aguas arriba y logra efectivamente la transición de escape del promotor a la fase de elongación. El heterodúplex en el centro activo estabiliza el complejo de alargamiento.

Sin embargo, el escape del promotor no es el único resultado. La ARN polimerasa también puede aliviar el estrés liberando sus contactos posteriores, deteniendo la transcripción. El complejo de transcripción en pausa tiene dos opciones: (1) liberar la transcripción naciente y comenzar de nuevo en el promotor o (2) restablecer un nuevo 3'OH en la transcripción naciente en el sitio activo a través de la actividad catalítica de la ARN polimerasa y volver a comenzar la compresión del ADN para lograr promotor escape. La iniciación abortiva , el ciclo improductivo de la ARN polimerasa antes de la transición de escape del promotor, da como resultado fragmentos cortos de ARN de alrededor de 9 pb en un proceso conocido como transcripción abortiva. El grado de iniciación abortiva depende de la presencia de factores de transcripción y de la fuerza de los contactos del promotor. [15]

Alargamiento

Transcripción de la ARN polimerasa II: el proceso de elongación de la transcripción facilitado por el desmontaje de nucleosomas.
RNAP de T. aquaticus fotografiado durante el alargamiento. Se hicieron transparentes porciones de la enzima para aclarar el camino del ARN y del ADN. El ion magnesio (amarillo) se encuentra en el sitio activo de la enzima.

El complejo transcripcional de 17 pb tiene un híbrido de ADN-ARN de 8 pb, es decir, 8 pares de bases implican el transcrito de ARN unido a la hebra de la plantilla de ADN. [ cita requerida ] A medida que avanza la transcripción, se agregan ribonucleótidos al extremo 3 'de la transcripción de ARN y el complejo RNAP se mueve a lo largo del ADN. Las tasas de alargamiento características en procariotas y eucariotas son alrededor de 10 a 100 nts / s. [dieciséis]

Los residuos de aspartilo ( asp ) en el RNAP retendrán los iones Mg 2+ , que, a su vez, coordinarán los fosfatos de los ribonucleótidos. El primer Mg 2+ retendrá el α-fosfato del NTP que se agregará. Esto permite el ataque nucleofílico del 3'OH del transcrito de ARN, agregando otro NTP a la cadena. El segundo Mg 2+ retendrá el pirofosfato del NTP. [17] La ecuación de reacción general es:

(NMP) n + NTP → (NMP) n + 1 + PP i

Fidelidad

A diferencia de los mecanismos de corrección de pruebas de la ADN polimerasa, los de RNAP solo se han investigado recientemente. La corrección comienza con la separación del nucleótido mal incorporado de la plantilla de ADN. Esto detiene la transcripción. Luego, la polimerasa retrocede una posición y escinde el dinucleótido que contiene el nucleótido no emparejado. En la ARN polimerasa, esto ocurre en el mismo sitio activo usado para la polimerización y, por lo tanto, es marcadamente diferente de la ADN polimerasa donde la corrección de pruebas ocurre en un sitio activo de nucleasa distinto. [18]

La tasa de error general es de alrededor de 10 −4 a 10 −6 . [19]

Terminación

En bacterias, la terminación de la transcripción de ARN puede ser rho-dependiente o rho-independiente. El primero se basa en el factor rho , que desestabiliza el heterodúplex ADN-ARN y provoca la liberación de ARN. [20] Este último, también conocido como terminación intrínseca , se basa en una región palindrómica del ADN. La transcripción de la región provoca la formación de una estructura de "horquilla" a partir de la transcripción del ARN que se enlaza y se enlaza sobre sí misma. Esta estructura de horquilla es a menudo rica en pares de bases GC, lo que la hace más estable que el propio híbrido ADN-ARN. Como resultado, el híbrido de ADN-ARN de 8 pb en el complejo de transcripción cambia a un híbrido de 4 pb. Estos últimos 4 pares de bases son pares de bases AU débiles y toda la transcripción de ARN se desprenderá del ADN.

La terminación de la transcripción en eucariotas se comprende menos que en bacterias, pero implica la escisión de la nueva transcripción seguida de la adición de adeninas independiente de la plantilla en su nuevo extremo 3 ', en un proceso llamado poliadenilación . [21]

Otros organismos

Dado que tanto el ADN como el ARN polimerasas llevan a cabo una polimerización de nucleótidos dependiente del molde, se podría esperar que los dos tipos de enzimas estuvieran estructuralmente relacionados. Sin embargo, los estudios cristalográficos de rayos X de ambos tipos de enzimas revelan que, además de contener un ion Mg 2+ crítico en el sitio catalítico, prácticamente no están relacionados entre sí; de hecho, las enzimas polimerizadoras de nucleótidos dependientes de molde parecen haber surgido de forma independiente dos veces durante la evolución temprana de las células. Un linaje condujo a las modernas ADN polimerasas y transcriptasas inversas, así como a algunas ARN polimerasas de una sola subunidad (ssRNAP) de fagos y orgánulos. [2] El otro linaje de RNAP de múltiples subunidades formó todas las ARN polimerasas celulares modernas. [22][1]

Bacterias

En las bacterias , la misma enzima cataliza la síntesis de ARNm y ARN no codificante (ncRNA) .

RNAP es una molécula grande. La enzima central tiene cinco subunidades (~ 400 kDa ): [23]

  • β ': la subunidad β' es la subunidad más grande y está codificada por el gen rpoC. [24] La subunidad β 'contiene parte del centro activo responsable de la síntesis de ARN y contiene algunos de los determinantes de interacciones no específicas de secuencia con el ADN y el ARN naciente. Se divide en dos subunidades en Cyanobacteria y cloroplastos. [25]
  • β: la subunidad β es la segunda subunidad más grande y está codificada por el gen rpoB . La subunidad β contiene el resto del centro activo responsable de la síntesis de ARN y contiene el resto de los determinantes de las interacciones no específicas de secuencia con el ADN y el ARN naciente.
  • α: La subunidad α es la tercera subunidad más grande y está presente en dos copias por molécula de RNAP, α I y α II (una y dos). Cada subunidad α contiene dos dominios: αNTD (dominio N-terminal) y αCTD (dominio C-terminal). αNTD contiene determinantes para el ensamblaje de RNAP. αCTD (dominio C-terminal) contiene determinantes para la interacción con el ADN promotor, lo que genera interacciones no específicas de secuencia en la mayoría de los promotores e interacciones específicas de secuencia en los promotores que contienen elementos aguas arriba, y contiene determinantes para interacciones con factores reguladores.
  • ω: La subunidad ω es la subunidad más pequeña. La subunidad ω facilita el ensamblaje de RNAP y estabiliza el RNAP ensamblado. [26]

Para unirse a los promotores, el núcleo de RNAP se asocia con el factor de iniciación de la transcripción sigma (σ) para formar la holoenzima de la ARN polimerasa. Sigma reduce la afinidad de RNAP por el ADN inespecífico mientras aumenta la especificidad por los promotores, lo que permite que la transcripción se inicie en los sitios correctos. Por tanto, la holoenzima completa tiene 6 subunidades: β'βα I y α II ωσ (~ 450 kDa).

Eucariotas

Estructura de la RNA polimerasa II eucariota (azul claro) en un complejo con α-amanitina (rojo), un veneno fuerte que se encuentra en los hongos del casquete de la muerte y que se dirige a esta enzima vital.

Los eucariotas tienen múltiples tipos de RNAP nucleares, cada uno responsable de la síntesis de un subconjunto distinto de ARN. Todos están relacionados estructural y mecánicamente entre sí y con el RNAP bacteriano:

  • La ARN polimerasa I sintetiza un prerARN 45S (35S en levadura), que madura en ARNr 28S, 18S y 5.8S, que formarán las principales secciones de ARN del ribosoma . [27]
  • La ARN polimerasa II sintetiza los precursores de los ARNm y la mayoría de los ARNp y microARN . [28] Este es el tipo más estudiado y, debido al alto nivel de control requerido sobre la transcripción, se requiere una variedad de factores de transcripción para su unión a los promotores.
  • La ARN polimerasa III sintetiza ARNt , ARNr 5S y otros ARN pequeños que se encuentran en el núcleo y el citosol . [29]
  • La ARN polimerasa IV sintetiza ARNip en plantas. [30]
  • La ARN polimerasa V sintetiza ARN implicados en la formación de heterocromatina dirigida por ARNip en plantas. [31]

Los cloroplastos eucariotas contienen un RNAP muy similar al RNAP bacteriano ("polimerasa codificada por plastidios, PEP"). Utilizan factores sigma codificados en el genoma nuclear. [32]

El cloroplasto también contiene un segundo RNAP de una sola subunidad, no relacionado estructural y mecánicamente, ("polimerasa codificada por el núcleo, NEP"). Las mitocondrias eucariotas utilizan POLRMT (humano), un RNAP de una sola subunidad codificada por el núcleo. [2] Tales polimerasas de tipo fago se denominan RpoT en plantas. [32]

Archaea

Las arqueas tienen un solo tipo de RNAP, responsable de la síntesis de todo el ARN. Archaeal RNAP es estructural y mecánicamente similar al RNAP bacteriano y al RNAP nuclear eucariota IV, y está especialmente estrechamente relacionado estructural y mecánicamente con el RNAP II eucariota nuclear. [7] [33] La historia del descubrimiento de la ARN polimerasa de arqueas es bastante reciente. El primer análisis del RNAP de una arqueona se realizó en 1971, cuando se aisló y purificó el RNAP del halófilo extremo Halobacterium cutirubrum . [34] Estructuras cristalinas de RNAP de Sulfolobus solfataricus y Sulfolobus shibataeestablezca el número total de subunidades de arqueas identificadas en trece. [7] [35]

Archaea tiene la subunidad correspondiente a Rpb1 eucariota dividida en dos. No hay homólogo de Rpb9 eucariota ( POLR2I ) en el complejo de S. shibatae , aunque se ha propuesto que TFS (homólogo de TFIIS) se basa en la similitud. Hay una subunidad adicional denominada Rpo13; junto con Rpo5 ocupa un espacio llenado por una inserción que se encuentra en las subunidades β 'bacterianas (1.377-1.420 en Taq ). [7] Un estudio anterior de menor resolución sobre la estructura de S. solfataricus no encontró Rpo13 y solo asignó el espacio a Rpo5 / Rpb5. La Rpo3 se destaca por ser una proteína de hierro y azufre . La subunidad AC40 de RNAP I / III que se encuentra en algunos eucariotas comparte secuencias similares, [35]pero no ata al hierro. [36] Este dominio, en cualquier caso, cumple una función estructural. [37]

La subunidad Archaeal RNAP usó previamente una nomenclatura "RpoX" en la que a cada subunidad se le asigna una letra de una manera no relacionada con ningún otro sistema. [1] En 2009, se propuso una nueva nomenclatura basada en la numeración de la subunidad eucariota Pol II "Rpb". [7]

Virus

T7 ARN polimerasa que produce un ARNm (verde) a partir de una plantilla de ADN. La proteína se muestra como una cinta violeta. Imagen derivada de PDB 1MSW

Los ortopoxvirus y algunos otros virus nucleocitoplasmáticos de ADN grande sintetizan ARN utilizando un RNAP de múltiples subunidades codificado por virus . Son más similares a los RNAP eucariotas, con algunas subunidades minimizadas o eliminadas. [38] Exactamente a qué RNAP son más similares es un tema de debate. [39] La mayoría de los otros virus que sintetizan ARN utilizan mecanismos no relacionados.

Muchos virus utilizan un RNAP dependiente de ADN de una sola subunidad (ssRNAP) que está relacionado estructural y mecánicamente con el RNAP de subunidad única de los cloroplastos eucariotas (RpoT) y mitocondrias ( POLRMT ) y, más distante, con las ADN polimerasas y transcriptasas inversas . Quizás el ARNAP de subunidad única más estudiado es la ARN polimerasa del bacteriófago T7 . Los ssRNAP no pueden revisar. [2]

El profago de B. subtilis SPβ usa YonO , un homólogo de las subunidades β + β 'de msRNAP para formar un RNAP monomérico (ambos cilindros en la misma cadena) distinto del ssRNAP de "mano derecha" habitual. Probablemente divergió hace mucho tiempo del canónico msRNAP de cinco unidades, antes de la época del último ancestro común universal . [40] [41]

Otros virus utilizan un RNAP dependiente de ARN (un RNAP que emplea ARN como plantilla en lugar de ADN). Esto ocurre en los virus de ARN de cadena negativa y en los virus de ARNdc , los cuales existen durante una parte de su ciclo de vida como ARN de doble cadena. Sin embargo, algunos virus de ARN de cadena positiva , como el poliovirus , también contienen ARNAP dependiente de ARN. [42]

Historia

El RNAP fue descubierto de forma independiente por Charles Loe, Audrey Stevens y Jerard Hurwitz en 1960. [43] Para entonces, la mitad del Premio Nobel de Medicina de 1959 había sido otorgado a Severo Ochoa por el descubrimiento de lo que se creía que era RNAP. [44] pero en cambio resultó ser polinucleótido fosforilasa .

Purificación

La ARN polimerasa se puede aislar de las siguientes formas:

  • Por una columna de fosfocelulosa . [45]
  • Por centrifugación en gradiente de glicerol . [46]
  • Por una columna de ADN .
  • Por columna de cromatografía iónica . [47]

Y también combinaciones de las técnicas anteriores.

Ver también

  • Alfa-amanitina
  • Primase

Referencias

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Enlaces externos

  • DNAi - DNA Interactive, que incluye información y clips Flash sobre la RNA polimerasa.
  • ARN + polimerasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • EC 2.7.7.6
  • ARN polimerasa: síntesis de ARN a partir de una plantilla de ADN

( Copia de Wayback Machine )

  • Estructuras macromoleculares 3D de ARN polimerasa del EM Data Bank (EMDB)
Este artículo incorpora texto del dominio público Pfam e InterPro : IPR011773