Los moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides ( SEGRM ) y los agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides ( SEGRA ) anteriormente conocidos como agonistas del receptor de glucocorticoides disociados ( DIGRA ) son una clase de fármacos experimentales diseñados para compartir muchas de las propiedades antiinflamatorias , inmunosupresoras o anticancerígenas deseables del glucocorticoide clásico. medicamentos pero con menos efectos secundarios como atrofia de la piel . Aunque la evidencia preclínica sobre los efectos antiinflamatorios de SEGRAM está culminando, [2] Actualmente, la eficacia de estos SEGRAM sobre el cáncer se desconoce en gran medida.
Modulador selectivo del receptor de glucocorticoides | |
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Clase de droga | |
![]() Estructura química de mapracorat , una de las SEGRA más desarrolladas. [1] | |
Identificadores de clase | |
Sinónimos | SEGRM; SEGRA; SEGRAM; DIGRA |
Usar | Potencialmente dermatitis atópica , glaucoma , cataratas , infecciones oculares y otras |
Objetivo biológico | Receptor de glucocorticoides |
Clase química | Esteroides ; no esteroideo |
En Wikidata |
Los agonistas selectivos de los receptores de glucocorticoides (SEGRA) son histórica y típicamente de estructura esteroidea, mientras que los moduladores selectivos de los receptores de glucocorticoides (SEGRM) son típicamente no esteroides . La abreviatura combinada de agonista y modulador selectivo del receptor de glucocorticoides es SEGRAM . [2] Se han desarrollado varios de estos ligandos y se están evaluando en pruebas clínicas y preclínicas.
Los SEGRAM logran su selectividad activando solo un subconjunto de los mecanismos de acción del receptor de glucocorticoides . [3] [4]
Historia
Los esteroides sintéticos con propiedades similares a SEGRA ya se descubrieron a fines de la década de 1990. [5] Durante la década de 2000, se sintetizaron muchas SEGRAM potenciales, la mayoría de ellas con estructuras no esteroides. En estudios in vitro en modelos celulares, estas moléculas de SEGRAM se unen al receptor de glucocorticoides con una afinidad similar a la dexametasona , un glucocorticoide potente, y con capacidad para reprimir la producción de mediadores inflamatorios como la interleucina 6 y la prostaglandina E2 . [6] Además, in vitro una SEGRAM particular puede promover la apoptosis en el cáncer de próstata [7] y la leucemia . [8]
Los estudios in vivo en ratones y ratas mostraron que una SEGRAM administrada tópicamente inhibía la actividad peroxidasa y la formación de edema , ambos indicadores de actividad antiinflamatoria, de manera comparable a la prednisolona . La administración sistémica en ratones o ratas indica que los SEGRAM pueden disminuir las infecciones agudas , la artritis reumatoide , el asma y la colitis . [2] Actualmente se carece de evidencia in vivo sobre si SEGRAM particulares pueden provocar efectos similares a los del glucocorticoide clásico en patologías del cáncer. Las pruebas preclínicas actuales muestran que los SEGRAM disponibles hasta ahora provocarían menos efectos secundarios o al menos efectos secundarios menos graves que los glucocorticoides clásicos. [2] Por ejemplo, la atrofia cutánea en ratas fue significativamente menos pronunciada que con prednisolona en un estudio que utilizó SEGRAM Mapracorat , y los efectos metabólicos como aumento de peso o aumento de glucosa en sangre fueron prácticamente inexistentes. [9]
Mecanismo de acción
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Tanto los glucocorticoides no selectivos como los agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides actúan uniéndose y activando el receptor de glucocorticoides (GR). A diferencia de los glucocorticoides, que activan el GR para funcionar a través de (al menos) dos vías de transducción de señales, [10] los SEGRAM activan el GR de tal manera que solo opera a través de una de las dos vías posibles principales. [11]
En ausencia de glucocorticoides, el GR reside en el citosol en un estado inactivo complejado con proteínas de choque térmico (HSP) e inmunofilinas . La unión de glucocorticoides al GR activa el receptor al provocar un cambio conformacional en el GR y, por lo tanto, una disociación de las HSP unidas. El GR activado puede entonces regular la expresión génica a través de una de dos vías: [10]
- Transactivación
- La primera vía (directa) se denomina transactivación mediante la cual el GR activado se dimeriza , se transloca al núcleo y se une a secuencias específicas de ADN llamadas elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE). El complejo GR / ADN recluta otras proteínas que transcriben el ADN corriente abajo en ARNm y finalmente en proteína . Ejemplos de genes que responden a glucocorticoides incluyen aquellos que codifican anexina A1 , TSC22D3 (también conocida como GILZ), enzima convertidora de angiotensina , endopeptidasa neutra y otras proteínas antiinflamatorias.
- Transrepresión
- La segunda vía (indirecta) se llama transrepresión , en la que el GR monomérico activado se une a otros factores de transcripción como NF-κB y AP-1 y evita que estos regulen al alza la expresión de sus genes diana. Estos genes diana codifican proteínas como ciclooxigenasa , NO sintasa , fosfolipasa A2 , factor de necrosis tumoral , factor de crecimiento transformante beta , ICAM-1 y varias otras proteínas proinflamatorias.
Por tanto, los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides resultan tanto de la transactivación como de la transrepresión. Por el contrario, los estudios en ratas y ratones han demostrado que la mayoría de los efectos secundarios de los glucocorticoides, como la actividad diabetogénica , la osteoporosis y la atrofia de la piel, son causados principalmente por la transactivación. [9] [12] [13] Un glucocorticoide selectivo que sea capaz de transreprimir sin transactivación debería preservar muchos de los efectos antiinflamatorios terapéuticos deseables y minimizar estos efectos secundarios no deseados particulares. [11]
La evidencia inicial de que la transpresión sola puede ser suficiente para una respuesta antiinflamatoria se proporcionó mediante la introducción de una mutación puntual en el GR de ratones que impidió que GR dimerice y se una al ADN y, por lo tanto, bloquee la transactivación. [14] [15] Al mismo tiempo, esta mutación no interfirió con la transrepresión. Si bien la GR es esencial para la supervivencia, estos ratones aún son viables. [14] Sin embargo, cuando estos ratones fueron tratados con el glucocorticoide sintético dexametasona, no hubo elevación de la glucosa. Estos ratones tratados con dexametasona fueron resistentes a un estímulo inflamatorio. [15] Por lo tanto, estos ratones respondieron a los efectos antiinflamatorios de la dexametasona, pero fueron resistentes al menos a algunos de los efectos secundarios.
Al igual que los glucocorticoides, los SEGRAM se unen y activan GR. Sin embargo, a diferencia de los glucocorticoides, los SEGRAM activan selectivamente el GR de tal manera que producen un beneficio terapéutico mejorado. En general, para enfermedades específicas basadas en la inflamación, las SEGRAM deberían transreprimir más fuertemente que transactivar, o mejor aún transreprimir únicamente y fallar en la transactivación. Este tipo de activación selectiva de GR debería producir menos efectos secundarios que los efectos secundarios esperados que aparecen con un tratamiento crónico con glucocorticoides clásicos. [dieciséis]
Ensayos clínicos
Los ensayos clínicos de fase II con uno de los compuestos candidatos, mapracorat (nombres de código BOL-303242-X y ZK 245186 [17] ), comenzaron en el verano de 2009. Uno fue un estudio de búsqueda de dosis doble ciego para una pomada contra la dermatitis atópica realizado por Intendis , una parte de Bayer HealthCare Pharmaceuticals especializada en dermatología . [18] En noviembre de 2010 se inició un ensayo de fase III que evaluó una suspensión oftálmica para el tratamiento de la inflamación después de una cirugía de cataratas, realizado por Bausch & Lomb . [19]
En 2011, Pfizer inició un ensayo de fase II con otro glucocorticoide disociado fosdagrocorat (PF-04171327) (un profármaco de éster fosfato de dagrocorat (PF-00251802) [20] [21] ) para la artritis reumatoide . [22]
Los resultados de estos ensayos clínicos aún no se han divulgado y todavía no se ha aprobado SEGRAM para uso clínico.
Aplicaciones potenciales
En enfermedades inflamatorias crónicas como la dermatitis atópica (piel), la artritis reumatoide (articulaciones), ..., los efectos secundarios de los corticosteroides son problemáticos debido al necesario tratamiento a largo plazo. Por lo tanto, las SEGRAM se están investigando como un tratamiento tópico alternativo. El tratamiento sistémico a largo plazo de las inflamaciones con corticosteroides es particularmente susceptible de causar efectos secundarios metabólicos, lo que hace que el desarrollo de SEGRAM orales sea un objetivo interesante. [23] Queda por ver si los agonistas o moduladores selectivos de los receptores causan efectos secundarios significativamente menores que los corticoides clásicos en aplicaciones clínicas.
Efectos atróficos beneficiosos
Es de destacar que los efectos atróficos de los glucocorticoides no siempre son una desventaja. El tratamiento de enfermedades hiperproliferativas como la psoriasis hace uso de esta propiedad. [24] Las SEGRAM probablemente serían menos efectivas en tales condiciones. Los avances recientes han demostrado que los primeros esfuerzos por lograr una separación total de la transrepresión y la transactivación de GR mediante el uso de SEGRAM merecen ser matizados, ya que los genes antiinflamatorios estimulados por la transactivación de GR, como GILZ y DUSP1 , parecen desempeñar un papel importante. [25] [26] No obstante, la naturaleza más selectiva de estas SEGRAM reduciría el número de efectos secundarios mediados por GR y merece más pruebas clínicas.
Química
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![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/45/Octahydrophenanthrene-2%2C7-diol_SEGRA.svg/220px-Octahydrophenanthrene-2%2C7-diol_SEGRA.svg.png)
Los primeros SEGRA eran esteroides sintéticos. Un ejemplo es RU 24858, uno de los primeros compuestos de este tipo en ser publicado. [5] Muchos SEGRA más nuevos tienen un marco diferente, aunque la similitud con los esteroides todavía se puede ver en moléculas como la benzopiranoquinolina A 276575 o en derivados de octahidrofenantreno-2,7-diol. Se ha demostrado que todos estos compuestos exhiben propiedades SEGRA en modelos celulares o animales. [3]
Mapracorat es una de varias trifluoropropanolaminas y amidas que tienen una estructura menos obviamente parecida a los esteroides. Otros ejemplos típicos de este grupo son ZK 216348 [9] y 55D1E1. [4] Los sustituyentes aromáticos bicíclicos voluminosos (R 1 y R 2 ) explican la similitud estructural con los corticoides. La conformación R del átomo de carbono asimétrico parece ser esencial para la afinidad de GR. [9]
Lista de SEGRM
- Dagrocorat (PF-00251802, PF-251802)
- Fosdagrocorat (PF-04171327, PF-4171327)
- Mapracorat (BOL-303242-X, ZK-245186)
Ver también
- Modulador selectivo del receptor
- Modulador selectivo del receptor de andrógenos
- Modulador selectivo del receptor de estrógenos
- Modulador selectivo del receptor de progesterona
Referencias
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