Los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (sNRI) son una clase de fármacos que se han comercializado como antidepresivos y se utilizan para diversos trastornos mentales , principalmente depresión y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). El transportador de norepinefrina (NET) sirve como mecanismo fundamental para la inactivación de la señalización noradrenérgica debido a la terminación de NET en la recaptación de norepinefrina (NE). La selectividad y el mecanismo de acción de los fármacos NRI siguen sin resolverse en su mayor parte y, hasta la fecha, solo se dispone de un número limitado de inhibidores selectivos de NRI. El primer NRI selectivo disponible comercialmente fue el fármaco reboxetina(Edronax), desarrollado como terapia de primera línea para el trastorno depresivo mayor . La atomoxetina (Strattera) es otro NRI potente y selectivo que también es eficaz y bien tolerado para el tratamiento del TDAH en adultos; también puede ser una nueva opción de tratamiento para adultos con TDAH, particularmente para aquellos pacientes en riesgo de abuso de sustancias .
Usos médicos
- La atomoxetina se vende bajo la marca Strattera y fue aprobada por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 2002. [1] Su indicación es para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños mayores de 6 años, adolescentes y adultos. . [2] La atomoxetina inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina al bloquear el transportador presináptico de norepinefrina (NET) en el cerebro. La investigación ha sugerido que también inhibe la recaptación de serotonina al unirse al transportador selectivo de serotonina . Sin embargo, no se sabe si los efectos terapéuticos de la atomoxetina se deben a su bloqueo del NET o a los transportadores de noradrenalina y serotonina. [1]
- La reboxetina es el ingrediente activo, vendido bajo la marca Edronax. [3] La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina y actúa uniéndose al NET y bloqueando la recaptación de norepinefrina en los líquidos extracelulares . Su indicación es para el tratamiento agudo de la depresión o del trastorno depresivo mayor . La reboxetina se aprobó por primera vez para su comercialización en Europa en 1997, sin embargo, en los Estados Unidos se rechazó su solicitud de aprobación. [4]
Medicamento | Nombre de la marca | Usos médicos | Introducido | Estructura química |
---|---|---|---|---|
Atomoxetina | Strattera | Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) | 2002 | |
Reboxetina | Edronax | Trastorno de depresión mayor | 1997 |
Efectos adversos
Efectos secundarios
Los NRI selectivos generalmente se toleran bien, pero los efectos secundarios más comunes informados son dolor de cabeza , sequedad de boca , dolor abdominal , pérdida de apetito , náuseas , vómitos y somnolencia . Se ha informado un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, pero generalmente no son clínicamente importantes. Los efectos adversos sexuales se relacionan principalmente con las dificultades de excitación masculina y la disminución de la libido tanto en hombres como en mujeres, pero son significativamente menos comunes que con los fármacos serotoninérgicos. Otros efectos secundarios son retención urinaria , estreñimiento , sudoración e insomnio . Lo que se puede considerar efectos secundarios graves son pensamientos suicidas , agresividad y alucinaciones . [5] [6] [7]
Interacciones
Si las personas están usando medicamentos sNRI, no deben tomar inhibidores de la MAO al mismo tiempo. Eso puede aumentar la concentración plasmática de NRI en el cuerpo.
Tenga cuidado de tomar atomoxetina en combinación con: [8]
- Los inhibidores de CYP2D6 (p. Ej., Fluoxetina , paroxetina y quinidina ) pueden aumentar la exposición a atomoxetina y también pueden aumentar la concentración plasmática de atomoxetina en estado estacionario.
- Medicamentos antihipertensivos porque posiblemente pueden aumentar la presión arterial.
- β2-agonista, por ejemplo, albuterol, porque puede aumentar la eficacia del albuterol en el sistema cardiovascular .
- Los medicamentos que afectan a la noradrenalina (por ejemplo , venlafaxina , imipramina , mirtazapina ) deben usarse con precaución cuando se administran con atomoxetina debido a la posible sinergia o efectos sinérgicos sobre los efectos farmacodinámicos .
Tenga cuidado de tomar reboxetina en combinación con: [9]
- Antifúngicos , por ejemplo, ketoconazol .
- Antibióticos , por ejemplo , eritromicina , rifampicina .
- Los derivados del cornezuelo de centeno utilizados para tratar la migraña o la enfermedad de Parkinson pueden provocar un aumento de la presión arterial.
- Cualquier potasio -depleting diuréticos (medicamentos para la eliminación de agua), por ejemplo las tiazidas .
- Carbamazepina y fenobarbital , medicamentos utilizados para controlar ataques o convulsiones .
- Medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan .
Contraindicaciones
Se deben tener en cuenta algunas contraindicaciones para la atomoxetina. El primero es la hipersensibilidad, pero los pacientes que se sabe que son hipersensibles a la atomoxetina u otros componentes del producto deben evitar su uso. El inhibidor de la MAO (IMAO) también debe tenerse en cuenta para las contraindicaciones. La atomoxetina no debe tomarse dentro de las 2 semanas posteriores a la suspensión de un IMAO o evitar por completo tomar IMAO. Lo mismo se aplica al tratamiento con un IMAO, que no debe iniciarse dentro de las 2 semanas posteriores a la interrupción de la atomoxetina. Pueden ocurrir reacciones cuando se administran al mismo tiempo atomoxetina y medicamentos que afectan la concentración de monoaminas en el cerebro o en estrecha proximidad, reacciones graves y, a veces, fatales. Ejemplos de reacciones son hipertermia , inflexibilidad, mioclonías y estado mental alterado que incluyen agitación extrema, posiblemente progresando a delirio y coma . El aumento del riesgo de midriasis se asoció con el uso de Strattera en ensayos clínicos. Por tanto, no se recomienda el uso de Strattera en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho . Los pacientes con feocromocitoma o antecedentes de feocromocitoma no deben tomar Strattera porque se han informado reacciones graves ( presión arterial elevada y taquiarritmia ) en pacientes que recibieron Strattera. Por último, pero no menos importante, los pacientes con trastornos cardíacos o vasculares graves no deben utilizar Strattera. [8]
La única contraindicación que se informa en la base de datos IMB Micromedex es la hipersensibilidad previa al compuesto activo, reboxetina . [10]
Farmacología
Papel de la norepinefrina
La noradrenalina (NE), también conocida como noradrenalina, es un neurotransmisor que se libera predominantemente de los extremos de las fibras nerviosas simpáticas . [11] El sistema nervioso simpático se estimula en situaciones de miedo y provoca la respuesta de " lucha o huida " tanto en animales como en humanos. [12] Este estímulo provoca la liberación de catecolaminas como la NE. La clase química de las catecolaminas tiene efectos cronotrópicos , inotrópicos y dromotrópicos positivos que conducen a un aumento de la frecuencia cardíaca , la presión arterial y el gasto cardíaco . [13] La NE es uno de los neurotransmisores cruciales en el sistema nervioso central (SNC) y juega un papel importante en la regulación de la presión arterial, el metabolismo energético y el control de los músculos flexores . [14] La sustancia participa en la regulación del sueño y el estado de ánimo, la expresión del comportamiento y el grado general de alerta y excitación . [11] Ante una amenaza , ya sea real o percibida, la NE es el modulador de receptor más prominente y activa adaptaciones de comportamiento para mantener la homeostasis . Las respuestas fisiológicas en estas situaciones amenazadoras crean emociones de estrés y ansiedad aguda . Respuestas como dilatación de bronquiolos y pupilas , aumento de la frecuencia cardíaca y secreción de renina renal , constricción de los vasos sanguíneos e inhibición del peristaltismo . [12] La norepinefrina se biosintetiza a partir del precursor de aminoácidos tirosina y luego se hidroxila secuencialmente a dihidroxifenilalanina , también conocida como Dopa. La descarboxilación en Dopa genera el neurotransmisor dopamina , luego cuando se hidroxila produce norepinefrina. [11]
Papel del transportador de noradrenalina (NET)
Aproximadamente el 90% del NE liberado de las fibras nerviosas simpáticas es absorbido nuevamente por las neuronas adrenérgicas posganglionares a través de la proteína NET. La recaptación de NE se vuelve a empaquetar en vesículas o se degrada por la enzima monoamino oxidasa ( MAO ). [14] [15] El NET se encuentra en la membrana plasmática de las neuronas noradrenérgicas y sirve como mecanismo fundamental al terminar los efectos biológicos de la NE en la sinapsis . El proceso de inactivación de NE, cuando es absorbido por el NET, es crucial para prevenir un aumento excesivo de la concentración de NE en la hendidura sináptica . La recaptación de NE es competitiva con varias aminas y fármacos naturales . [11]
Mecanismo de acción
NET es una diana de fármacos que son potentes y selectivos o inhibidores mixtos de NET (p. Ej. Atomoxetina y reboxetina ), denominados NRI, que se han desarrollado con éxito para tratar diversos trastornos mentales , pero lamentablemente también drogas de abuso (p . Ej. Cocaína ). Los medicamentos NRI utilizados médicamente para los trastornos mentales incluyen el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión , trastornos de ansiedad , trastornos del estado de ánimo , trastornos de la personalidad , trastorno bipolar , trastornos psicosexuales y esquizofrenia . [11] Los fármacos NRI se unen al NET e inhiben la recaptación de NE. Por tanto, estos fármacos aumentan la disponibilidad de NE para unirse a los receptores postsinápticos que regulan la neurotransmisión adrenérgica . [16] Los NRI selectivos bloquean solo el transportador de monoaminas NET, excluyendo los otros dos transportadores de monoaminas ( DAT y SERT ) para la dopamina y la serotonina . Porque si el fármaco NRI afecta a esos otros transportadores de monoaminas, se denominarían inhibidores no selectivos . Sin embargo, la selectividad y el mecanismo de acción de los fármacos NRI siguen siendo desconocidos y, hasta la fecha, solo se dispone de un número muy limitado de inhibidores selectivos de NRI. La investigación ha demostrado que estos nuevos ligandos varían tanto en la selectividad como en la potencia en cada uno de estos tres sitios transportadores de monoaminas (NET, DAT y SERT). Sin embargo, esos ligandos pueden ser valiosos para aclarar los mecanismos farmacológicos y para el descubrimiento de nuevos fármacos NRI selectivos con menos efectos secundarios . [11]
Farmacocinética
Nombre de la droga | Biodisponibilidad | Enlace proteico | t max (horas) | t 1/2 (horas) |
---|---|---|---|---|
Atomoxetina | 63-94% | 98% | 1 | 4,5-19 |
Reboxetina | 94% | 96-97% | 2 | 12-12,5 |
- t max : tiempo para alcanzar una concentración plasmática máxima
- t 1/2 : Vida media biológica
Atomoxetina
La farmacocinética de atomoxetina es similar en niños, adolescentes y adultos. No se ha estudiado la farmacocinética de atomoxetina en niños menores de 6 años. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que las cápsulas de atomoxetina y las soluciones orales son equivalentes. La atomoxetina es muy soluble en agua, por lo que se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. [17] La atomoxetina alcanza la C max 1 a 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad de la atomoxetina después de la administración oral es del 63-94%, depende de las diferencias individuales en el metabolismo de primer paso . [17] La atomoxetina se distribuye ampliamente y se une en gran medida (98%) a las proteínas plasmáticas , principalmente a la albúmina . El volumen de distribución de la atomoxetina es de 0,85 l / kg, con una distribución limitada en los glóbulos rojos . [17] La atomoxetina es metabolizada principalmente por el sistema enzimático del citocromo P4502D6 ( CYP2D6 ). [17] El principal metabolito que se forma es la 4-hidroxiatomoxetina, que se glucuronato rápidamente. La 4-hidroxiatomoxetina es equivalente a la atomoxetina pero es mucho más baja en plasma. [8] La vida media de eliminación media de la atomoxetina después de la administración oral es de 3,6 horas en individuos con metabolismo extenso y de 21 horas en aquellos con metabolismo lento. [8] [18] La atomoxetina se excreta principalmente como 4-hidroxiatomoxetina-O-glucorónido en la orina . [18]
Reboxetina
Si un adulto sano toma 4 mg de reboxetina por vía oral, los niveles máximos pueden ser de aproximadamente 130 ng / ml y se alcanzan dentro de las 2 horas posteriores a la administración. [19] La administración de reboxetina con alimentos retrasó la tasa de absorción en aproximadamente 2 horas sin afectar el grado de absorción. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 94%. Las concentraciones plasmáticas de reboxetina disminuyeron en una fase exponencial (monoexponencial) con una vida media de aproximadamente 12 horas. El estado estacionario se observa en 5 días. [20] [21] La reboxetina se une a proteínas en un 97% en los jóvenes y en un 92% en los ancianos y se distribuye en el agua corporal total . [21] La radiactividad excretada en la orina corresponde al 78% de la dosis. Aunque el fármaco permanece prácticamente inalterado en la circulación sanguínea (70% de la radiactividad total, como el área bajo la curva de concentración ( AUC )), solo alrededor del 10% de la dosis se excreta inalterada en la orina. [19] La reboxetina se metaboliza casi por completo después de la administración oral. El fármaco se metaboliza principalmente a través de la o-desalquilación y oxidación del anillo de morfolina y la hidroxilación del anillo etoxifenoxi. [19] Los estudios in vitro indican que la enzima CYP450 (3A4) es la principal responsable del metabolismo de la reboxetina. [21] El fármaco está disponible como compuesto racémico. El enantiómero RR es 10 veces menos potente que el enantiómero SS. El enantiómero SS (más potente) tiene un nivel plasmático dos veces menor que la excreción urinaria. [20] La eliminación de reboxetina se realiza principalmente a través del metabolismo hepático (por el citocromo P450 3A4) con una vida media terminal media de aproximadamente 12 horas. [21] No se observaron diferencias significativas en las vidas medias terminales de los diastereómeros RR y SS. Aproximadamente el 10% de la dosis de reboxetina se elimina por vía renal. [20]
Dosis
Para pacientes adultos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad , la dosis inicial de atomoxetina debe ser de 40 mg al día. La dosis debe aumentarse después de un mínimo de 3 días hasta una dosis objetivo de 80 mg al día como dosis única por la mañana. Los 80 mg / día también se pueden tomar divididos en dos tomas por la mañana y al final de la tarde. Después de 2 a 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 100 mg / día, pero no se recomiendan dosis superiores a 100 mg / día. [22]
En el uso de atomoxetina en niños (6 años o mayores hasta 70 kg) con trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el tratamiento agudo debe iniciarse con aproximadamente 0,5 mg / kg por vía oral al día. La dosis debe aumentarse después de un mínimo de 3 días hasta aproximadamente 1,2 mg / kg al día (dosis objetivo) dividida en una o dos tomas (por la mañana y al final de la tarde). Para los niños mayores de 6 años, que pesen más de 70 kg, el tratamiento agudo debe iniciarse con 40 mg / día por vía oral y aumentar hasta 80 mg / día después de un mínimo de 3 días. La dosis se puede tomar como dosis única por la mañana o en dos tomas divididas (por la mañana y al final de la tarde). Después de 2 a 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 100 mg / día. [22]
En el uso de reboxetina para la depresión , los estudios clínicos han demostrado que la mayoría de los pacientes se tratan con una dosis inicial de reboxetina de 8 mg / día, la mayoría de las veces en dosis divididas. Dependiendo de la tolerancia y necesidad del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg / día. No se recomiendan dosis superiores a 12 mg / día. Las dosis deben ajustarse en insuficiencia renal , insuficiencia hepática y en pacientes geriátricos . [10]
Estructura y función
Relación estructura actividad
La atomoxetina contiene un resto ariloxipropilamina que se ha relacionado con la actividad inhibidora de la recaptación de monoaminas . Su selectividad para el transportador de norepinefrina (NET) se debe a su sustituyente metilo en la posición 2 'del anillo de fenilo . [23] La investigación ha demostrado que un grupo metilo en la posición 2 'proporciona más afinidad hacia NET que un grupo metoxi en la misma posición. [24] El grupo amina de la atomoxetina se une a los aminoácidos de NET con un puente salino y puentes de hidrógeno, mientras que los grupos fenilo y metilfenilo tienen interacciones hidrófobas . [25] La reboxetina tiene dos centros quirales y el ingrediente activo es una mezcla de los enantiómeros (R, R) - (-) - y (S, S) - (+) . [26] La reboxetina, como la atomoxetina, contiene un resto ariloxi propilamina y tiene un grupo etoxi en la posición 2 'del anillo fenilo. Pero la principal diferencia con la atomoxetina es el grupo morfolina en lugar de una amina secundaria. [23] El grupo morfolina de la reboxetina forma un puente salino y enlaces de hidrógeno con los aminoácidos de NET. Mientras que los grupos fenilo y etiloxifenilo forman interacciones hidrófobas. [25]
El resto de ariloxipropilamina también se encuentra en muchos otros inhibidores de la recaptación de monoaminas , pero la ubicación de los sustituyentes en el anillo de fenilo determina la selectividad. Los compuestos con sustituyentes en la posición 2 'tienen selectividad por NET. Los compuestos con sustituyentes en la posición 4 'son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo, fluoxetina y paroxetina. Luego está la duloxetina que tiene un grupo fenilo unido en las posiciones 2 'y 3' y tiene una afinidad similar por ambos transportadores. [23]
Historia
En la década de 1950, se produjo un gran avance en psicofarmacología en todo el mundo. Luego, a lo largo de las décadas de 1960 y 1970, se realizaron importantes avances en la síntesis e identificación de drogas psicoactivas que fueron útiles en el tratamiento de diversos trastornos mentales . Aquí, los científicos se habían dado cuenta de que estos medicamentos interactúan con receptores ubicados en las neuronas que conducen a cambios en el funcionamiento neuronal. La conexión se hizo poco después del descubrimiento de que las catecolaminas tienen efectos sobre las emociones, relacionadas con la depresión , y fue de gran interés. Se descubrió la disminución de los niveles de ciertos neurotransmisores , catecolaminas como la noradrenalina, la dopamina y la serotonina, y su papel en la patogenia de la depresión. [27] Estos descubrimientos pasados en psicofarmacología llevaron al desarrollo de antidepresivos y una variedad de fármacos con diferentes funciones sobre esos neurotransmisores. Pero una nueva generación de antidepresivos fue el resultado del descubrimiento de los ISRS , por ejemplo, la fluoxetina . Aunque los ISRS son un grupo de fármacos antidepresivos eficaces con pocos efectos secundarios graves , no son universalmente eficaces y también pueden tener algunos efectos secundarios desagradables, como aumento de peso, trastornos del sueño y ansiedad . [11] Sin relación farmacológica y química con los ISRS, en las últimas cuatro décadas se ha afirmado que la noradrenalina desempeña un papel importante, posiblemente primario, en el tratamiento de los trastornos mentales. Esto se debe a la idea de que la depresión se debe principalmente a los déficits de norepinefrina, en parte debido al hecho de que los medicamentos que alivian la depresión aumentan los niveles de norepinefrina en el cerebro. [27] Hasta la fecha, un gran número de inhibidores de NET potentes y selectivos (también mixtos), por ejemplo, NRI selectivos, se han comercializado como antidepresivos. [11] El primer inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (NRI) disponible comercialmente fue la reboxetina (Edronax) y se desarrolló como una terapia de primera línea para el trastorno depresivo mayor . [28] La selectividad de la reboxetina para los NET da como resultado un perfil de efectos secundarios benignos porque el fármaco se tolera bien. [11] En los laboratorios de Química de Farmitalia Carlo Erba (Milán, Italia), la reboxetina se sintetizó según el método general descrito por Melloni et al. [29] En 1993 Kabi Pharmacia , el gigante farmacéutico sueco, compró Farmitalian y en 2003 Pfizer compró Pharmacia. [30] [31] La atomoxetina (Strattera) es otro NRI potente y selectivo que también es un tratamiento eficaz y bien tolerado para adultos con TDAH. Este medicamento fue el primer tratamiento para el TDAH especialmente aprobado para uso en adultos. Los estudios demostraron que la atomoxetina no es un estimulante y conlleva un riesgo insignificante de abuso. Este descubrimiento fue innovador como una nueva opción de tratamiento beneficiosa para adultos con TDAH, especialmente aquellos pacientes en riesgo de abuso de sustancias . [11]
Ver también
- Inhibidor de la recaptación de norepinefrina
- Inhibidor de la recaptación de monoaminas
Referencias
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