El síndrome de Usher , también conocido como síndrome de Hallgren , síndrome de Usher-Hallgren , síndrome de retinitis pigmentosa-disacusia o síndrome de distrophia retinae disacusis , [1] es un trastorno genético poco común causado por una mutación en cualquiera de al menos 11 genes que resulta en una combinación de pérdida de audición y discapacidad visual . Es una de las principales causas de sordoceguera y en la actualidad es incurable.
Síndrome de Usher | |
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Otros nombres | Síndrome de Usher-Hallgren |
El síndrome de Usher se hereda con un patrón autosómico recesivo . Los genes implicados en el síndrome de Usher se describen a continuación. | |
Especialidad | Oftalmología |
El síndrome de Usher se clasifica en tres subtipos (I, II y III) según los genes responsables y la aparición de la sordera. Los tres subtipos son causados por mutaciones en genes involucrados en la función del oído interno y la retina . Estas mutaciones se heredan con un patrón autosómico recesivo .
La aparición del síndrome de Usher varía en todo el mundo y entre los diferentes tipos de síndrome, con tasas tan altas como 1 de cada 12.500 en Alemania [2] y tan bajas como 1 de cada 28.000 en Noruega. [3] El tipo I es más común en las poblaciones judías asquenazíes y acadias , y el tipo III rara vez se encuentra fuera de las poblaciones judías asquenazíes y finlandesas [4] . El síndrome de Usher lleva el nombre del oftalmólogo escocés Charles Usher , quien examinó la patología y la transmisión del síndrome en 1914.
Tipos
Síndrome de Usher I
Las personas con Usher I nacen profundamente sordas y comienzan a perder la vista en la primera década de vida. También presentan dificultades de equilibrio y aprenden a caminar lentamente desde niños, debido a problemas en su sistema vestibular .
El síndrome de Usher tipo I puede ser causado por mutaciones en cualquiera de varios genes diferentes: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C y USH1G . Estos genes funcionan en el desarrollo y mantenimiento de las estructuras del oído interno , como las células ciliadas ( estereocilios ), que transmiten señales de sonido y movimiento al cerebro. Las alteraciones en estos genes pueden causar una incapacidad para mantener el equilibrio (disfunción vestibular) y pérdida de audición. Los genes también desempeñan un papel en el desarrollo y la estabilidad de la retina al influir en la estructura y función tanto de las células fotorreceptoras de los bastones como de las células de soporte llamadas epitelio pigmentado de la retina . Las mutaciones que afectan la función normal de estos genes pueden provocar retinitis pigmentosa y la pérdida de visión resultante.
En todo el mundo, la prevalencia estimada del síndrome de Usher tipo I es de 3 a 6 por cada 100.000 personas en la población general. Se ha encontrado que el tipo I es más común en personas de ascendencia judía asquenazí (de Europa central y oriental) y en las poblaciones franco- acadienses (Luisiana).
Síndrome de Usher II
Las personas con Usher II no nacen sordas y generalmente tienen problemas de audición en lugar de sordos, y su audición no se degrada con el tiempo; además, no parecen tener problemas notables con el equilibrio. También comienzan a perder la visión más tarde (en la segunda década de la vida) y pueden conservar algo de visión incluso en la mediana edad.
El síndrome de Usher tipo II puede estar causado por mutaciones en cualquiera de tres genes diferentes: USH2A , GPR98 y DFNB31 . La proteína codificada por el gen USH2A , usherin, se encuentra en el tejido de apoyo del oído interno y la retina. Usherin es fundamental para el desarrollo y mantenimiento adecuados de estas estructuras, lo que puede ayudar a explicar su papel en la pérdida de audición y visión. La ubicación y función de las otras dos proteínas aún no se conocen.
El síndrome de Usher tipo II ocurre al menos con tanta frecuencia como el tipo I, pero debido a que el tipo II puede estar infradiagnosticado o ser más difícil de detectar, podría ser hasta tres veces más común que el tipo I.
Síndrome de Usher III
Las personas con síndrome de Usher III no nacen sordas, pero experimentan una pérdida progresiva de la audición y aproximadamente la mitad tiene dificultades de equilibrio.
Las mutaciones en un solo gen, CLRN1 , se han relacionado con el síndrome de Usher tipo III. CLRN1 codifica clarina -1, una proteína importante para el desarrollo y mantenimiento del oído interno y la retina. Sin embargo, la función de la proteína en estas estructuras y cómo su mutación causa pérdida de audición y visión, aún no se comprende bien.
La frecuencia del síndrome de Usher tipo III es significativa sólo en la población finlandesa [4] , así como en la población de Birmingham, Reino Unido , [5] y en personas de ascendencia judía asquenazí. Rara vez se ha observado en algunos otros grupos étnicos.
Síntomas
El síndrome de Usher se caracteriza por una pérdida auditiva y una discapacidad visual gradual . La pérdida de audición es causada por un oído interno defectuoso , mientras que la pérdida de visión es el resultado de la retinosis pigmentaria (RP), una degeneración de las células de la retina. Por lo general, los bastoncillos de la retina se ven afectados primero, lo que provoca ceguera nocturna temprana ( nictalopía ) y la pérdida gradual de la visión periférica . En otros casos, se produce una degeneración temprana de las células del cono en la mácula , lo que lleva a una pérdida de la agudeza central . En algunos casos, la visión foveal se salva, lo que lleva a una "visión de rosquilla"; la visión central y periférica están intactas, pero existe un anillo alrededor de la región central en la que la visión se ve afectada .
Causa
Tipo | Frec [6] | Locus de genes | Gene | Proteína | Función | Tamaño (AA) | UniProt | OMIM |
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USH1B | 39–55% | 11 q13.5 | MYO7A | Miosina VIIA | Proteína motora | 2215 | Q13402 | 276900 |
USH1C | 6–7% | 11 p15.1-p14 | USH1C | Armonina | Proteína de dominio PDZ | 552 | Q9Y6N9 | 276904 |
USH1D | 19–35% | 10 q21-q22 | CDH23 | Cadherin 23 | Adhesión celular | 3354 | Q9H251 | 601067 |
USH1E | raro | 21 q21 | ? | ? | ? | ? | ? | 602097 |
USH1F | 11-19% | 10 q11.2-q21 | PCDH15 | Protocadherina 15 | Adhesión celular | 1955 | Q96QU1 | 602083 |
USH1G | 7% | 17 q24-q25 | USH1G | SANS | Proteína de andamio | 461 | Q495M9 | 606943 |
USH2A | 80% | 1 q41 | USH2A | Usherin | Enlace transmembrana | 5202 | O75445 | 276901 |
USH2C | 15% | 5 q14.3-q21.1 | GPR98 | VLGR1b | GPCR muy grande | 6307 | Q8WXG9 | 605472 |
USH2D | 5% | 9 q32-q34 | DFNB31 | Torbellino | Proteína de dominio PDZ | 907 | Q9P202 | 611383 |
USH3A | 100% | 3 q21-q25 | CLRN1 | Clarín-1 | Conformación sináptica | 232 | P58418 | 276902 |
El síndrome de Usher se hereda con un patrón autosómico recesivo . Se han asociado varios genes con el síndrome de Usher mediante análisis de ligamiento de familias de pacientes (Tabla 1) y secuenciación del ADN de los loci identificados . [7] [8] Es probable que una mutación en cualquiera de estos genes provoque el síndrome de Usher.
Los subtipos clínicos Usher I y II están asociados con mutaciones en cualquiera de los seis genes ( USH1B -G ) y tres ( USH2A , CD ), respectivamente, mientras que hasta ahora sólo un gen, USH3A , se ha relacionado con Usher III. Otros dos genes, USH1A y USH2B , se asociaron inicialmente con síndrome de Usher, pero USH2B no ha sido verificada y USH1A se determinó incorrectamente y no existe. [9] La investigación en esta área está en curso.
Usando técnicas de análisis de interacción, se podría demostrar que los productos génicos identificados interactúan entre sí en uno o más complejos de proteínas más grandes . Si falta uno de los componentes, este complejo proteico no puede cumplir su función en la célula viva, y probablemente se produzca la misma degeneración . Se ha sugerido que la función de este complejo proteico participa en la transducción de señales o en la adhesión celular de las células sensoriales. [8]
Un estudio muestra que tres proteínas relacionadas con los genes del síndrome de Usher ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) también están involucradas en el desarrollo de la corteza auditiva , en ratón y macaco. Su falta de expresión induce una disminución del número de interneuronas de parvalbúmina . Los pacientes con mutaciones para estos genes podrían tener, en consecuencia, defectos de la corteza auditiva. [10]
Fisiopatología
La ceguera progresiva del síndrome de Usher es el resultado de la retinitis pigmentosa . [11] [12] Las células fotorreceptoras por lo general comienzan a degenerar desde la periferia exterior hacia el centro de la retina , incluida la mácula . La degeneración generalmente se nota primero como ceguera nocturna ( nictalopía ); La visión periférica se pierde gradualmente, restringiendo el campo visual ( visión de túnel ), que generalmente progresa hasta la ceguera completa. El calificativo pigmentosa refleja el hecho de que los grupos de pigmento pueden ser visibles con un oftalmoscopio en etapas avanzadas de degeneración. [13]
La discapacidad auditiva asociada con el síndrome de Usher es causada por células ciliadas dañadas en la cóclea del oído interno que inhiben que los impulsos eléctricos lleguen al cerebro. Es una forma de disacusia .
Diagnóstico
Dado que el síndrome de Usher es incurable en la actualidad, es útil diagnosticar a los niños mucho antes de que desarrollen la ceguera nocturna característica. Algunos estudios preliminares han sugerido que hasta el 10% de los niños con sordera congénita pueden tener síndrome de Usher. [1] Sin embargo, un diagnóstico erróneo puede tener malas consecuencias.
El enfoque más simple para diagnosticar el síndrome de Usher es probar las mutaciones cromosómicas características . Un abordaje alternativo es la electrorretinografía , aunque a menudo es desfavorable para los niños, ya que su incomodidad también puede hacer que los resultados sean poco fiables. [1] La consanguinidad de los padres es un factor importante en el diagnóstico. El síndrome de Usher I puede estar indicado si el niño es profundamente sordo de nacimiento y es especialmente lento al caminar.
Trece otros síndromes pueden presentar síntomas similares al síndrome de Usher, incluyendo el síndrome de Alport , síndrome de Alström , síndrome de Bardet-Biedl , síndrome de Cockayne , displasia espondiloepifisaria congénita , síndrome de Flynn-Aird , ataxia de Friedreich , síndrome de Hurler (MPS-1), síndrome de Kearns-Sayre (CPEO), síndrome de Norrie , osteopetrosis (enfermedad de Albers-Schonberg), enfermedad de Refsum ( enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico) y síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorrenal).
Clasificación
Aunque el síndrome de Usher se ha clasificado clínicamente de varias formas, [14] [12] [15] el enfoque predominante es clasificarlo en tres subtipos clínicos denominados Usher I, II y III en orden de gravedad decreciente de la sordera. [11] [13] Aunque anteriormente se creía que había un síndrome de Usher tipo IV, los investigadores de la Universidad de Iowa recientemente [ ¿cuándo? ] confirmó que no hay USH tipo IV. [ cita requerida ] Como se describe a continuación, estos subtipos clínicos pueden subdividirse aún más por el gen particular mutado; las personas con Usher I y II pueden tener uno de seis y tres genes mutados, respectivamente, mientras que solo un gen se ha asociado con Usher III. La función de estos genes aún no se conoce bien.
El síndrome de Usher es una condición variable; el grado de gravedad no está estrechamente relacionado con si se trata de Usher I, II o III. Por ejemplo, es posible que una persona con tipo III no se vea afectada en la infancia, pero desarrolle una pérdida auditiva profunda y una pérdida de la vista muy significativa en la edad adulta temprana o media. De manera similar, alguien con el tipo I, que por lo tanto es profundamente sordo de nacimiento, puede mantener una buena visión central hasta la sexta década de la vida o incluso más allá. Las personas con el tipo II, que tienen una audición útil con un audífono, pueden experimentar una amplia gama de gravedad de la RP. Algunos pueden mantener una buena visión de lectura hasta los 60 años, mientras que otros no pueden ver para leer cuando todavía tienen 40 años.
Dado que el síndrome de Usher se hereda con un patrón autosómico recesivo , tanto los hombres como las mujeres tienen la misma probabilidad de heredarlo. La consanguinidad de los padres es un factor de riesgo.
Tratamiento
Dado que el síndrome de Usher es el resultado de la pérdida de un gen, la terapia génica que agrega la proteína adecuada ("reemplazo de genes") puede aliviarlo, siempre que la proteína agregada se vuelva funcional. Estudios recientes de modelos de ratón han demostrado que una forma de la enfermedad, la asociada con una mutación en la miosina VIIa, puede aliviarse reemplazando el gen mutante con un lentivirus . [16] Sin embargo, algunos de los genes mutados asociados con el síndrome de Usher codifican proteínas muy grandes, en particular, las proteínas USH2A y GPR98 , que tienen aproximadamente 6000 residuos de aminoácidos. La terapia de reemplazo de genes para proteínas tan grandes puede ser difícil.
Epidemiología
El síndrome de Usher es responsable de la mayor parte de la sordoceguera . [17] Ocurre en aproximadamente 1 de cada 23.000 personas en los Estados Unidos , [18] 1 de cada 28.000 en Noruega, [3] y 1 de cada 12.500 en Alemania. [2] Las personas con síndrome de Usher representan aproximadamente una sexta parte de las personas con retinosis pigmentaria . [13]
Historia
El síndrome de Usher lleva el nombre del oftalmólogo escocés Charles Usher , quien examinó la patología y transmisión de esta enfermedad en 1914 a partir de 69 casos. [19] Sin embargo, fue descrito por primera vez en 1858 por Albrecht von Gräfe , un pionero de la oftalmología moderna . [20] Reportó el caso de un paciente sordo con retinosis pigmentaria , que tenía dos hermanos con los mismos síntomas. Tres años más tarde, uno de sus estudiantes, Richard Liebreich , examinó a la población de Berlín en busca de patrones de enfermedad de sordera con retinosis pigmentaria. [21] Liebreich señaló que el síndrome de Usher es recesivo, ya que los casos de combinaciones de ceguera y sordera ocurrieron particularmente en los hermanos de matrimonios relacionados con la sangre o en familias con pacientes de diferentes generaciones. Sus observaciones proporcionaron las primeras pruebas de la transmisión acoplada de ceguera y sordera, ya que no se pudieron encontrar casos aislados de ninguno de los dos en los árboles genealógicos.
Recientemente se han desarrollado modelos animales de esta enfermedad humana (como ratones knock-out y pez cebra ) [ ¿cuándo? ] para estudiar los efectos de estas mutaciones genéticas y probar posibles curas para el síndrome de Usher.
Casos notables
- Rebecca Alexander , psicoterapeuta , autora y ganadora del premio Helen Keller Achievement Award.
- Christine "Coco" Roschaert, directora del Nepal Deafblind Project, oradora inaugural de la Semana de Concienciación sobre Sordos en la Universidad de Vermont , y participante del Movimiento Gallaudet United Now . [22]
- Catherine Fischer escribió su autobiografía sobre crecer con el síndrome de Usher en Luisiana, titulada Orquídea del pantano . [23]
- Vendon Wright ha escrito dos libros que describen su vida con el síndrome de Usher, yo era ciego pero ahora puedo ver [24] ya través de mis ojos . [25]
- Christian Markovic, ilustrador y diseñador ciego y sordo; Diseños difusos de Wuzzy. [26]
- John Tracy, hijo del actor Spencer Tracy y tocayo del oralista John Tracy Clinic .
- James D. Watson , co-descubridor de la hélice de ADN y premio Nobel, tiene mutaciones homocigotas de USH1B , según su genoma publicado. [27] No está claro por qué no desarrolló el síndrome. Esta falta de penetrancia genética sostiene que la expresión del fenotipo del síndrome de Usher puede ser más compleja de lo que se suponía originalmente.
- El conjunto de actores israelí Nalaga'at (do touch) para sordos y ciegos consta de 11 actores sordociegos, la mayoría de los cuales son diagnosticados con el síndrome de Usher. El grupo de teatro ha realizado varias producciones y se presentó tanto a nivel local en Israel como en el extranjero en Londres y Broadway. [28]
- Katie Kelly , una paraolímpica ganadora de la medalla de oro.
- Teigan Van Roosmalen , paraolímpico.
- Cyril Axelrod , sacerdote católico.
- Rachel Chaikof, receptora temprana de implantes cocleares y fundadora de cochlearimplantonline.com.
- Robert Tarango, primer sordociego en protagonizar una película, en el papel de Artie en el cortometraje nominado al Oscar Feeling Through .
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Usher tipo I
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Usher tipo II
- Registro de pruebas genéticas del NCBI
- Descripción general de los NIH
- Información sobre el síndrome de Usher del Instituto Nacional de Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación (NIDCD).