El síndrome de Alagille es un trastorno genético que afecta principalmente al hígado y al corazón . Los problemas asociados con el trastorno generalmente se hacen evidentes en la infancia o la niñez temprana. El trastorno se hereda con un patrón autosómico dominante y la prevalencia estimada del síndrome de Alagille es de 1 de cada 30 000 a 1 de cada 40 000 nacidos vivos. Lleva el nombre del pediatra francés Daniel Alagille , quien describió por primera vez la afección en 1969. [1] [2]
Síndrome de alagille | |
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Otros nombres | Síndrome de Alagille-Watson (ALGS), hipoplasia de los conductos hepáticos |
El síndrome de Alagille se hereda de forma autosómica dominante | |
Especialidad | Genética médica , Gastroenterología , Cardiología |
Signos y síntomas
La gravedad del trastorno puede variar dentro de la misma familia, con síntomas que van desde tan leves que pasan desapercibidos hasta enfermedades cardíacas y / o hepáticas graves que requieren trasplante . [3] Es poco común, pero el síndrome de Alagille puede ser una enfermedad potencialmente mortal con una tasa de mortalidad del 10%. [4] La mayoría de las muertes por ALGS se deben típicamente a complicaciones cardíacas o insuficiencia hepática crónica. [5] [ cita requerida ]
Hígado
Los signos y síntomas que surgen del daño hepático en el síndrome de Alagille pueden incluir un tinte amarillento en la piel y el blanco de los ojos ( ictericia ), picazón ( prurito ), heces pálidas ( acolia ), agrandamiento del hígado (hepatomegalia), agrandamiento del bazo ( esplenomegalia) y depósitos de colesterol en la piel ( xantomas ). [6] Una biopsia de hígado puede indicar muy pocos conductos biliares (escasez de conductos biliares) o, en algunos casos, la ausencia total de conductos biliares ( atresia biliar ). La escasez de los conductos biliares da como resultado una menor absorción de grasas y vitaminas liposolubles (A, D, E y K), lo que puede provocar raquitismo o retraso del crecimiento . La cirrosis y la eventual insuficiencia hepática son bastante comunes entre los pacientes con ALGS, y el 15% de aquellos con manifestaciones hepáticas graves requieren un trasplante de hígado. [7] Se ha informado de cáncer hepatocelular en una pequeña cantidad de casos, pero es extremadamente raro. [8]
Corazón
Los signos comunes del síndrome de Alagille incluyen problemas cardíacos congénitos que varían desde soplos cardíacos hasta anomalías estructurales importantes, como la tetralogía de Fallot . La estenosis pulmonar , la aorta predominante , la comunicación interventricular y la hipertrofia ventricular derecha son frecuentes entre los pacientes con Alagille. Los pacientes también pueden presentar comunicación interventricular , comunicación interauricular , conducto arterioso persistente y coartación de la aorta . La tasa de mortalidad de la tetralogía de Fallot cuando no se trata oscila entre el 70% a los 10 años y el 95% a los 40 años. Sin embargo, la reparación quirúrgica completa puede mejorar significativamente tanto la longevidad como la calidad de vida en pacientes con síndrome de Alagille. [ cita requerida ]
Otro
Otras presentaciones del síndrome de Alagille incluyen vértebras en mariposa , defectos oftalmológicos y estructuras faciales distintas. Las vértebras en mariposa se pueden detectar con una radiografía, pero por lo general no hay síntomas de esta anomalía. Otros defectos esqueléticos comunes en los pacientes con ALGS son la espina bífida y la fusión de las vértebras. [7] La mayoría de los defectos oftalmológicos afectan la cámara anterior del globo ocular , incluida la anomalía de Axenfeld y la anomalía de Rieger, pero los cambios en la pigmentación de la retina también son comunes. [7] Estas anomalías pueden ser beneficiosas para diagnosticar el síndrome de Alagille. Muchas personas con ALGS tienen rasgos faciales similares, que incluyen una frente amplia y prominente, ojos hundidos y un mentón pequeño y puntiagudo. Si bien estos rasgos faciales distintivos a menudo se presentan en pacientes con ALGS, es de suponer que los rasgos no se deben al síndrome de Alagille, pero son característicos de pacientes con enfermedad hepática colestásica intrahepática . [9] Entonces, si bien estas características faciales son extremadamente comunes en los pacientes con ALGS, se debe a que muchos pacientes experimentan complicaciones hepáticas extremas o insuficiencia hepática, pero no es causada por la enfermedad en sí. Los riñones también pueden verse afectados porque las mutaciones en JAG1 y NOTCH2 a menudo conducen a displasia renal , túbulos proximales deformados o lipidosis causada por el impedimento del metabolismo de los lípidos . [10]
Genética
ALGS es causada por mutaciones de pérdida de función en JAG1 (Jagged1) o NOTCH2 (homólogo de Notch 2). [11] [12] En la mayoría de las personas con ALGS, la mutación genética ocurre en el gen JAG1 . La mutación JAG1 es intragénica y se encuentra en el cromosoma 20p12, o es una deleción del gen JAG1 completo . [13] Es mucho menos probable que las mutaciones en NOTCH2 causen el síndrome de Alagille, pero el tipo principal de mutación que causa ALGS en NOTCH2 es una mutación sin sentido . [14] Una mutación sin sentido es una mutación puntual que cambia un nucleótido , lo que da como resultado un codón que codifica el aminoácido incorrecto . El síndrome de Alagille se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para causar el trastorno. El aspecto " autosómico " de la enfermedad significa que la mutación genética ocurre en un autosoma , que es uno de los 44 cromosomas del cuerpo humano que no es un cromosoma sexual (cromosoma X o Y). Aunque la mayoría de los casos se deben al gen autosómico dominante , ha habido informes de una rara versión autosómica recesiva de la enfermedad. [13] En el caso autosómico recesivo, el paciente con ALGS debe heredar dos genes mutados: uno de cada padre. Aunque alrededor del 40% de las mutaciones se heredan de los padres afectados, la mayoría de los casos son el resultado de mutaciones nuevas adquiridas. Estos son causados por factores ambientales que mutan una copia del gen. [14] Los factores ambientales que pueden provocar mutaciones genéticas pueden incluir radiación como los rayos ultravioleta del sol o sustancias químicas como el benceno , que se encuentra en el humo del cigarrillo. [15] Estos casos ocurren en personas sin antecedentes familiares del trastorno. [ cita requerida ]
Fisiopatología
JAG1 y NOTCH2 codifican proteínas que son cruciales para la cascada de señalización del gen notch . Específicamente, JAG1 codifica un ligando de unión a la superficie que regula la vía de señalización de la muesca. Desempeña un papel crucial en la señalización celular durante el desarrollo embrionario. Si la vía se interrumpe debido a mutaciones, el bebé no se desarrollará adecuadamente. [16] El síndrome de Alagille causa escasez de los conductos biliares, que se caracteriza por conductos biliares estrechos y malformados. La escasez de los conductos biliares hace que la bilis se acumule en el hígado, lo que produce cicatrices en el hígado que dificultan las funciones normales del hígado, como la filtración de sangre y el metabolismo de los fármacos. [dieciséis]
La cascada de señalización del gen notch también es importante para el reconocimiento célula-célula , que involucra mecanismos de regulación génica que controlan múltiples procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria y adulta, y es especialmente importante para: [ cita requerida ]
- Desarrollo del canal auriculoventricular (AV)
- Desarrollo ventricular
- Desarrollo del tracto de salida del ventrículo (corazón)
- Angiogénesis
- Desarrollo pancreático
- Desarrollo intestinal
- Desarrollo óseo
- Desarrollo del sistema respiratorio
- Diferenciación de células neuronales
- Desarrollo de neuritas
- Gliogénesis
- Función cerebral adulta
Diagnóstico
El síndrome de Alagille puede ser extremadamente difícil de diagnosticar. Si bien las personas nacen con ALGS, casi siempre se diagnostica más tarde durante la infancia. El diagnóstico puede ser difícil porque la gravedad de la enfermedad varía mucho entre los pacientes. [17] Algunas pruebas clínicas comunes que se realizan para diagnosticar la enfermedad incluyen radiografías vertebrales, exámenes cardíacos para detectar defectos como un soplo cardíaco y una biopsia hepática para detectar enfermedades hepáticas o precursores. Si un paciente presenta múltiples síntomas como ictericia , soplo cardíaco y los rasgos faciales característicos mencionados anteriormente (ojos hundidos, cejas anchas, etc.), es probable que se le diagnostique el síndrome de Alagille. [17] Se puede realizar un diagnóstico más calculado y específico con pruebas genéticas . La secuenciación de próxima generación se puede utilizar para detectar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes afectados. La amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) puede detectar grandes deleciones y / o inserciones y se utiliza la hibridación genómica comparativa de microarrays para mejorar la precisión de MLPA. [18]
Tratamiento
El tratamiento temprano es posible una vez que se diagnostica la enfermedad. Los tratamientos del síndrome de Alagille generalmente involucran medicamentos, terapias y / o procedimientos quirúrgicos. Todos los tratamientos tienen como objetivo mejorar la excreción de bilis del hígado, reducir el dolor causado por la enfermedad y ayudar a mejorar las deficiencias nutricionales. [19] La dieta también puede ser un factor crucial para mejorar la calidad de vida cuando se vive con ALGS. [ cita requerida ]
Medicamento
Se utilizan varios medicamentos para mejorar el flujo de bilis, incluido el ursodiol (Actigall o Urso). [19] Estos medicamentos difieren en sus tasas de éxito. Se pueden usar ciertos medicamentos para reducir la picazón ( prurito ), como colestiramina y rifampicina . Si bien estos medicamentos pueden reducir el prurito , la picazón a menudo se reduce cuando se mejora el flujo de bilis mediante ursodiol o trasplante de hígado . [19]
Muchos pacientes con síndrome de Alagille tienen problemas nutricionales y / o de mala absorción que a menudo dificultan el crecimiento normal. Los pacientes se benefician de los suplementos de vitamina A, D, E y K porque la reducción del flujo de bilis dificulta la absorción y el uso de estas vitaminas. Una dieta alta en calorías es muy importante y, a menudo, requiere una sonda de gastrostomía para mantener la ingesta alta de calorías. [ cita requerida ]
Cirugía
La cirugía es común en los casos más graves del síndrome de Alagille, especialmente en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática en etapa terminal. Los trasplantes de hígado pueden ser un trasplante de hígado completo de un donante de órganos fallecido o un trasplante parcial de un donante vivo. [20] [21] Los trasplantes de hígado pueden ser difíciles en pacientes con ALGS porque los defectos cardíacos son comunes junto con la insuficiencia hepática, y cirugías tan intensas son peligrosas para los pacientes cardíacos porque no pueden manejar el estrés de la cirugía y la anestesia general. [ cita requerida ]
La derivación biliar parcial se ha utilizado para reducir significativamente el prurito , la ictericia y el xantoma causados por un flujo biliar deficiente en pacientes con escasez de vías biliares. Una porción de la bilis producida por el hígado se dirige a través de un estoma creado quirúrgicamente a una bolsa de plástico en la parte inferior derecha del abdomen del paciente. La bolsa se drena periódicamente a medida que se llena de bilis. Los pacientes con atresia biliar pueden requerir un procedimiento de Kasai para mejorar el drenaje biliar; sin embargo, a menudo sigue siendo necesario un trasplante de hígado posterior. [ cita requerida ]
Ver también
- Colestasis intrahepática familiar progresiva
Referencias
- ^ synd / 729 en ¿Quién lo nombró?
- ^ Alagille D, Odièvre M, Gautier M, Dommergues JP (enero de 1975). "Hipoplasia del conducto hepático asociada a facies característica, malformaciones vertebrales, retraso en el desarrollo físico, mental y sexual y soplo cardíaco". La Revista de Pediatría . 86 (1): 63–71. doi : 10.1016 / S0022-3476 (75) 80706-2 . PMID 803282 .
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / UW / NIH sobre el síndrome de Alagille
- Entradas OMIM sobre el síndrome de Alagille
Clasificación | D
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Recursos externos |
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