Beckwith-Wiedemann síndrome ( / b ɛ k ˌ w ɪ theta v i d ə . M ə n / ; abreviada BWS ) es un trastorno de crecimiento excesivo por lo general presente en el nacimiento, caracterizado por un aumento del riesgo de cáncer en la infanciay ciertas características congénitas. Una minoría (<15%) de casos de BWS son familiares, lo que significa que un pariente cercano también puede tener BWS, y los padres de un niño afectado pueden tener un mayor riesgo de tener otros hijos con BWS. Si bien los niños con BWS tienen un mayor riesgo de cáncer infantil, la mayoría de los niños con BWS no desarrollan cáncer y la gran mayoría de los niños que desarrollan cáncer pueden tratarse con éxito.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann | |
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Glándula suprarrenal: síndrome de Beckwith-Wiedemann Agrandamiento nuclear e hipercromasia con "pseudoinclusión" nuclear cerca del centro del campo. No se identificaron figuras mitóticas. | |
Especialidad | Genética Médica |
Presentación
No existen criterios diagnósticos clínicos de consenso para el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS). Se debe sospechar el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) en personas que tienen uno o más de los siguientes hallazgos mayores y / o menores. [ cita requerida ]
Principales hallazgos asociados con BWS [1]
- Macrosomía (definida tradicionalmente como peso y longitud / altura> percentil 97)
- Macroglosia
- Hemihiperplasia (sobrecrecimiento asimétrico de una o más regiones del cuerpo)
- Onfalocele (también llamado exomfalos) o hernia umbilical
- Tumor embrionario (p. Ej., Tumor de Wilms , hepatoblastoma , neuroblastoma , rabdomiosarcoma ) en la infancia
- Visceromegalia que afecta a uno o más órganos intraabdominales, incluidos hígado, bazo, riñones, glándulas suprarrenales y / o páncreas.
- Citomegalia de la corteza suprarrenal fetal (patognomónica)
- Anomalías renales que incluyen anomalías estructurales, nefromegalia, nefrocalcinosis y / o desarrollo posterior de riñón en esponja medular
- Pliegues lineales anteriores del lóbulo de la oreja y / o fosas auriculares helicoidales posteriores
- Displasia mesenquimatosa placentaria
- Paladar hendido (raro en BWS)
- Miocardiopatía (rara en BWS)
- Antecedentes familiares positivos (≥1 miembros de la familia con un diagnóstico clínico de BWS o antecedentes o características que sugieran BWS)
Hallazgos menores asociados con BWS
- Hallazgos relacionados con el embarazo que incluyen polihidramnios y prematuridad en fetos con la afección. [2]
- Hipoglucemia neonatal
- Lesiones vasculares que incluyen nevo simple (que suelen aparecer en la frente, glabela y / o parte posterior del cuello) o hemangiomas (cutáneos o extracutáneos)
- Facies características que incluyen retrusión de la mitad de la cara y pliegues infraorbitarios
- Anomalías cardíacas estructurales o cardiomegalia
- Diástasis de rectos abdominales
- Edad ósea avanzada (común en el crecimiento excesivo / trastornos endocrinos)
El diagnóstico de BWS se establece en un probando con cualquiera de los siguientes:
- Tres criterios principales o dos principales más al menos uno menor Nota: BWS debe considerarse un espectro clínico, y algunos individuos afectados tienen solo uno o dos hallazgos clínicos sugestivos. Por lo tanto, los criterios clínicos generalmente aceptados que se proponen aquí no deben verse como absolutos sino más bien como pautas. En otras palabras, no pueden utilizarse para descartar un diagnóstico de BWS y no pueden sustituir el juicio clínico.
- Una alteración epigenética o genómica que conduce a una metilación anormal en 11p15.5 o una variante patógena heterocigota que causa BWS en CDKN1C en presencia de uno o más hallazgos clínicos.
La mayoría de los niños con BWS no tienen todas estas características. Además, algunos niños con BWS tienen otros hallazgos, incluyendo: nevus flammeus , prominente occipucio , media de la cara hipoplasia , hemihipertrofia , anomalías genitourinarias (agrandamiento de los riñones), anomalías cardíacas, alteraciones musculoesqueléticas, y pérdida de audición. Además, algunos recién nacidos prematuros con BWS no tienen macroglosia hasta que se acerca la fecha de parto prevista. [3]
Dada la variación entre los individuos con BWS y la falta de una prueba de diagnóstico simple, la identificación de BWS puede ser difícil. En un intento por estandarizar la clasificación de BWS, DeBaun et al. Ha definido a un niño como con BWS si el médico le ha diagnosticado BWS y si el niño tiene al menos dos de las cinco características comunes asociadas con BWS (macroglosia, macrosomía, defectos de la pared abdominal en la línea media, pliegues de las orejas, hipoglucemia neonatal ). [4] Otra definición presentada por Elliot et al. incluye la presencia de tres características principales (defecto de la pared abdominal anterior, macroglosia o sobrecrecimiento prepostnatal) o dos hallazgos mayores más tres menores (pliegues de la oreja, nevo flamenco, hipoglucemia neonatal, nefromegalia o hemihiperplasia). [5]
En general, a los niños con BWS les va muy bien y crecen hasta convertirse en adultos de tamaño e inteligencia normales, generalmente sin las características sindrómicas de su niñez.
Neoplasias
La mayoría de los niños (> 80%) con BWS no desarrollan cáncer; sin embargo, los niños con BWS son mucho más propensos (~ 600 veces más) que otros niños a desarrollar ciertos cánceres infantiles, particularmente el tumor de Wilms (nefroblastoma), el pancreatoblastoma y el hepatoblastoma . [6] Las personas con BWS parecen tener un mayor riesgo de cáncer durante la niñez (especialmente antes de los cuatro años) y no tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer en la edad adulta. [6] Si se siguiera a 100 niños con BWS desde el nacimiento hasta los diez años, se esperarían alrededor de 10 casos de cáncer en el grupo antes de los cuatro años, y alrededor de 1 caso de cáncer en el grupo entre los cuatro y diez años. Además del tumor de Wilms y el hepatoblastoma, se ha demostrado en informes de casos individuales que los niños con BWS desarrollan ganglioneuroma , carcinoma adrenocortical , leucemia linfoide aguda , sarcoma de hígado , carcinoma de tiroides , melanoma , rabdomiosarcoma y nefroma mesoblástico . [7] [8]
El tumor de Wilms, el hepatoblastoma y el nefroma mesoblástico generalmente se pueden curar si se diagnostican temprano. El diagnóstico temprano permite a los médicos tratar el cáncer cuando se encuentra en una etapa temprana. Además, existe un tratamiento menos tóxico. [8] [9] Dada la importancia del diagnóstico temprano, todos los niños con BWS deben someterse a exámenes de detección del cáncer. [7]
Se recomienda una ecografía abdominal cada 3 meses hasta al menos los ocho años de edad [9] y un análisis de sangre para medir la alfafetoproteína (AFP) cada 6 semanas hasta al menos los cuatro años de edad. [10] Las familias y los médicos deben determinar los programas de detección para pacientes específicos, especialmente la edad a la que deben interrumpir la detección, basándose en su propia evaluación de la relación riesgo-beneficio. [ cita requerida ]
Genética
La mayoría (> 85%) de los casos de BWS son esporádicos, lo que significa que, por lo general, nadie más en esa familia tiene BWS y los padres de un niño afectado no tienen un mayor riesgo de tener otros hijos con BWS. Sin embargo, algunos casos (<15%) de BWS son familiares, lo que significa que un pariente cercano también puede tener BWS, y los padres de un niño afectado pueden tener un mayor riesgo de tener otros hijos con BWS. Se ha demostrado que BWS implica específicamente mutaciones en una región definida en el brazo corto del cromosoma 11 denominado 11p15.5, que conduce a una hiperactividad del gen IGF-2 (factor de crecimiento) y / o ninguna copia activa de CDKN1C (inhibidor del gen de la proliferación celular). [ cita requerida ]
El BWS puede ser causado por una variedad de defectos genéticos diferentes. Se han identificado más de cinco errores distintos relacionados con 11p15.5 en diferentes pacientes con BWS. Algunos pacientes tienen reordenamientos cromosómicos maternos de 11p15.5. Otros pacientes tienen disomía uniparental paterna (UPD) del cromosoma 11, lo que significa que la copia materna de este cromosoma se reemplaza con una copia paterna adicional. Muchos otros pacientes tienen metilación anormal del ADN en diferentes áreas de 11p15.5, lo que significa que las marcas epigenéticas normales que regulan los genes impresos en esta región están alteradas. Algunos otros pacientes tienen una sola copia del gen ubicada dentro de 11p15, en lugar de dos copias. [ cita requerida ]
La ausencia de una mutación en un niño con hallazgos clínicos que sugieran BWS no debe excluir un diagnóstico de BWS. Incluso después de extensas pruebas moleculares, el defecto específico que causa BWS en un individuo afectado puede permanecer desconocido. El BWS sigue siendo un diagnóstico clínico, más que genético, ya que los médicos no pueden identificar y evaluar todas las causas genéticas del BWS. La definición clínica utilizada para BWS es limitada, porque no existen criterios de diagnóstico estándar que se hayan verificado de forma independiente con pacientes que tienen mutaciones genéticas o epigenéticas. Cuando se completaron los análisis moleculares en 10 niños que cumplieron con un criterio de investigación para BWS, solo 7 de los 10 niños tenían mutaciones genéticas o epigenéticas. [4]
Dado que la genética de BWS es compleja, un niño con BWS debe estar bajo el cuidado médico de un genetista o un experto en el manejo de BWS.
Los genes involucrados son IGF-2 , CDKN1C , H19 y KCNQ1OT1 . [11]
Asociación con CDKN1C
CDKN1C es un gen que codifica una proteína que codifica un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina que actúa como un regulador negativo de la proliferación celular, lo que hace que CDKN1C sea un gen supresor de tumores. CDKN1C también funciona durante el desarrollo fetal, evitando que el feto crezca demasiado. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 humano en la región ICR2, junto con muchos otros genes impresos. Dado que CDKN1C se expresa preferentemente de forma materna, la hipometilación en la región ICR2 del alelo materno puede provocar patologías como el cáncer o un defecto conocido como síndrome de Beckwith-Weidemann. El síndrome de Beckwith-Weidemann (BWS) también puede ser provocado por epimutaciones de CDKN1C 11p15. También puede ser el resultado de deleciones de pequeñas cantidades de ADN que causan anomalías cromosómicas, lo que hace que el gen quede inactivo. Esto deja solo el IGF2 expresado paternalmente para promover la proliferación celular. La reducción de la restricción del crecimiento da como resultado el crecimiento excesivo de muchos tejidos, lo que conduce a los síntomas comunes de BWS. Estos síntomas pueden incluir macroglosia, organomegalia, plenitud periorbitaria y hernias. Existen modelos knockout para CDKN1C en ratones; de hecho, muchos de los descendientes afectados presentan letalidad fetal y neonatal y tienen la mayoría de las características relacionadas con el síndrome de Beckwith-Weidemann. [12]
Gestión
Los defectos de la pared abdominal son comunes en los recién nacidos con BWS y pueden requerir tratamiento quirúrgico. Estos defectos pueden variar en gravedad desde onfalocele (más grave) hasta hernia umbilical y diástasis de recto (menos grave). Un onfalocele es una malformación congénita en la que los intestinos del recién nacido y, a veces, otros órganos abdominales sobresalen del abdomen a través del ombligo. Los recién nacidos con onfalocele generalmente requieren cirugía para volver a colocar el contenido abdominal en el abdomen a fin de prevenir una infección grave o un shock. Una hernia umbilical también es un defecto en el que el contenido abdominal pasa a través del músculo débil de la pared abdominal en el ombligo. En general, los recién nacidos con hernias umbilicales no requieren tratamiento porque a menudo estas hernias se cierran espontáneamente a los cuatro años. Si, después de este tiempo, todavía hay una hernia, se puede recomendar una cirugía. La diástasis de los rectos es una separación de los lados izquierdo y derecho del músculo recto del abdomen que normalmente están unidos. Los niños con diástasis de recto generalmente no requieren tratamiento porque la afección se resuelve a medida que el niño crece. [ cita requerida ]
La hipoglucemia neonatal , un nivel bajo de glucosa en sangre durante el primer mes de vida, ocurre en aproximadamente la mitad de los niños con BWS. [13] La mayoría de estos recién nacidos con hipoglucemia son asintomáticos y tienen un nivel normal de glucosa en sangre en unos días. Sin embargo, la hipoglucemia persistente no tratada puede provocar daño cerebral permanente. La hipoglucemia en recién nacidos con BWS debe manejarse de acuerdo con los protocolos estándar para el tratamiento de la hipoglucemia neonatal. Por lo general, esta hipoglucemia se puede tratar fácilmente con alimentaciones más frecuentes o dosis médicas de glucosa. Rara vez (<5%) los niños con BWS seguirán teniendo hipoglucemia después del período neonatal y requerirán un tratamiento más intensivo. [4] Estos niños pueden requerir alimentación por sonda, medicamentos hiperglucémicos orales o una pancreatectomía parcial. [ cita requerida ]
La macroglosia , una lengua grande, es una característica muy común (> 90%) y prominente del BWS. Los bebés con BWS y macroglosia generalmente no pueden cerrar completamente la boca frente a su lengua grande, lo que hace que sobresalga. La macroglosia en BWS se vuelve menos notoria con la edad y, a menudo, no requiere tratamiento; pero causa problemas a algunos niños con BWS. En casos graves, la macroglosia puede causar dificultades respiratorias, de alimentación y del habla. Los niños con BWS y macroglosia significativa deben ser evaluados por un equipo craneofacial. [ cita requerida ]
Se desconoce el mejor momento para realizar una cirugía para una lengua grande. Algunos cirujanos recomiendan realizar la cirugía entre los 3 y los 6 meses de edad. La cirugía para la macroglosia implica extirpar una pequeña parte de la lengua para que encaje dentro de la boca y permita el desarrollo adecuado de la mandíbula y los dientes.
Estos niños suelen ser tratados por un equipo craneofacial multidisciplinario. Estos equipos incluyen terapeutas del habla y el lenguaje , cirujanos plásticos craneofaciales y pediátricos y ortodoncistas que deciden la conveniencia y el momento de la cirugía de reducción de la lengua. Algunos países han designado centros para el manejo de la macroglosia. Por ejemplo, en el Reino Unido , los niños que tienen macroglosia asociada al síndrome de Beckwith Wiedemann se tratan en un servicio nacional especializado. El servicio está encargado como servicio altamente especializado por NHS England y está ubicado en Great Ormond Street Hospital . [14]
El nevus flammeus (mancha de vino de Oporto) es una marca de nacimiento roja y plana causada por una malformación capilar (vaso sanguíneo pequeño). Los niños con BWS a menudo tienen nevus flammeus en la frente o en la nuca. El nevus flammeus es benigno y, por lo general, no requiere ningún tratamiento.
La hemihipertrofia (hemihiperplasia) es una asimetría anormal entre los lados izquierdo y derecho del cuerpo que ocurre cuando una parte del cuerpo crece más rápido de lo normal. Los niños con BWS y hemihipertrofia pueden tener una asimetría aislada de una parte del cuerpo o pueden tener una diferencia que afecte a todo un lado del cuerpo. Las personas que no tienen BWS también pueden tener hemihipertrofia. La hemihipertrofia aislada se asocia con un mayor riesgo de cáncer. [15] Los tipos de cáncer y la edad de los cánceres son similares a los de los niños con BWS. Como resultado, los niños con hemihipertrofia deben seguir el protocolo general de detección del cáncer para BWS.
La hemihipertrofia también puede causar varios problemas ortopédicos, por lo que los niños con hemihiperplasia importante de las extremidades deben ser evaluados y seguidos por un cirujano ortopédico.
La hemihiperplasia que afecta la cara a veces puede causar problemas estéticos importantes que pueden ser abordados por un equipo facial craneal.
Pronóstico
En general, el pronóstico es muy bueno. A los niños con BWS generalmente les va muy bien y crecen hasta alcanzar las alturas esperadas en función de las alturas de sus padres. Si bien los niños con BWS tienen un mayor riesgo de cáncer infantil, la mayoría de los niños con BWS no desarrollan cáncer y la gran mayoría de los niños que desarrollan cáncer pueden tratarse con éxito. [ cita requerida ]
Los niños con BWS en su mayor parte no tuvieron retrasos significativos en comparación con sus hermanos. Sin embargo, algunos niños con BWS tienen problemas del habla que podrían estar relacionados con macroglosia o pérdida auditiva. [ cita requerida ]
Los avances en el tratamiento de complicaciones neonatales y bebés prematuros en los últimos veinte años han mejorado significativamente la verdadera tasa de mortalidad infantil asociada con BWS. En una revisión de embarazos que resultó en 304 niños con BWS, no se reportaron muertes neonatales. [16] Esto se compara con una tasa de mortalidad del 20% informada anteriormente. [17] Los datos del estudio anterior se obtuvieron de un registro BWS, una base de datos que puede estar ligeramente sesgada hacia la participación de niños vivos; sin embargo, la muerte no fue un criterio de exclusión para ingresar al registro. Esto sugiere que, si bien es probable que los bebés con BWS tengan un riesgo de mortalidad infantil más alto de lo normal, es posible que no sea tan alto como el 20%.
Tecnología de reproducción asistida
La tecnología de reproducción asistida (ART) es un término general que se refiere a los métodos utilizados para lograr el embarazo por medios artificiales o parcialmente artificiales. Según los CDC, en general, los procedimientos de ART implican extraer quirúrgicamente los óvulos de los ovarios de una mujer, combinarlos con espermatozoides en el laboratorio y devolverlos al cuerpo de la mujer o donarlos a otra mujer. El TAR se ha asociado con síndromes epigenéticos, específicamente BWS y síndrome de Angelman . Tres grupos han mostrado una mayor tasa de concepción de ART en niños con BWS. [4] [18] [19] [20] Un estudio retrospectivo de casos y controles de Australia encontró un riesgo de 1 en 4000 de BWS en su población in vitro, varias veces mayor que en la población general. [21] Otro estudio encontró que los niños concebidos mediante fertilización in vitro ( FIV ) tienen de tres a cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad. [22] Ningún tipo específico de TAR se ha asociado más estrechamente con BWS. [20] El mecanismo por el cual ART produce este efecto aún está siendo investigado.
Epidemiología
El síndrome de Beckwith-Wiedemann tiene una incidencia estimada de uno en 13.700; alrededor de 300 niños con BWS nacen cada año en los Estados Unidos. [23] Se desconoce la incidencia exacta de BWS debido a la marcada variabilidad en la presentación del síndrome y las dificultades con el diagnóstico. El número de bebés notificados que nacieron con BWS probablemente sea bajo porque muchos nacen con BWS, pero tienen características clínicas que son menos prominentes y, por lo tanto, se pierden. BWS se ha documentado en una variedad de grupos étnicos y ocurre por igual en hombres y mujeres. [ cita requerida ]
Los niños concebidos mediante fertilización in vitro tienen entre tres y cuatro veces más probabilidades de desarrollar el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Se cree que esto se debe a que los procedimientos de FIV activan o desactivan los genes. [24] [25]
Historia
En la década de 1960, el Dr. John Bruce Beckwith , un patólogo estadounidense y el Dr. Hans-Rudolf Wiedemann , un pediatra alemán, informaron de forma independiente casos de un nuevo síndrome propuesto. [26] [27] Originalmente denominado síndrome EMG (para exófalos , macroglosia y gigantismo ), este síndrome con el tiempo se conoció como síndrome de Beckwith-Wiedemann o síndrome de Wiedemann Beckwith.
Originalmente, el Dr. Hans-Rudolf Wiedemann (nacido el 16 de febrero de 1915, Bremen, Alemania, fallecido el 4 de agosto de 2006, Kiel) acuñó el término síndrome de exomphalos - macroglosia - gigantismo (EMG) para describir la combinación de defectos congénitos de la pared abdominal como hernia ( exomphalos ), lenguas grandes ( macroglosia ) y cuerpos grandes y / o miembros largos ( gigantismo ). Con el tiempo, esta constelación pasó a llamarse síndrome de Beckwith-Wiedemann siguiendo las observaciones autópticas del Prof. John Bruce Beckwith (nacido el 18 de septiembre de 1933, Spokane, Washington), [28] quien también observó un aumento severo en el tamaño de las glándulas suprarrenales en algunos de estos pacientes.
Ver también
- Síndrome de perlman
Referencias
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Ver desde la compensación de tiempo 16:40 en el video
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- ^ Nota biográfica
Otras lecturas
- Entrada de GeneReview / UW / NIH sobre el síndrome de Beckwith-Wiedemann
enlaces externos
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