Los trastornos de repetición de trinucleótidos , también conocidos como enfermedades de expansión de microsatélites, son un conjunto de más de 50 trastornos genéticos causados por la expansión de repetición de trinucleótidos , un tipo de mutación en la que las repeticiones de tres nucleótidos ( repeticiones de trinucleótidos ) aumentan en número de copias hasta que cruzan un umbral por encima del cual se vuelven inestables. [1] Dependiendo de su ubicación, la repetición de trinucleótidos inestable puede causar defectos en una proteína codificada por un gen ; cambiar la regulación de la expresión génica ; producir un ARN tóxico o provocar inestabilidad cromosómica. En general, cuanto mayor es la expansión, más rápido comienza la enfermedad y más grave se vuelve la enfermedad. [1]
Las repeticiones de trinucleótidos son un subconjunto de una clase más grande de repeticiones de microsatélites inestables que ocurren en todos los genomas .
La primera enfermedad de repeticiones de trinucleótidos ser identificado era el síndrome de X frágil , que desde entonces ha sido mapeado en el brazo largo del cromosoma X . Los pacientes portan de 230 a 4000 repeticiones CGG en el gen que causa el síndrome de X frágil, mientras que los individuos no afectados tienen hasta 50 repeticiones y los portadores de la enfermedad tienen de 60 a 230 repeticiones. La inestabilidad cromosómica resultante de esta expansión de trinucleótidos se presenta clínicamente como discapacidad intelectual , rasgos faciales distintivos y macroorquidia en los hombres. La segunda enfermedad de repetición de tripletes de ADN, el síndrome de XE frágil , también se identificó en el cromosoma X, pero se descubrió que era el resultado de una repetición de CCG expandida. [2]El descubrimiento de que las repeticiones de trinucleótidos podrían expandirse durante la transmisión intergeneracional y podrían causar enfermedades fue la primera evidencia de que no todas las mutaciones que causan enfermedades se transmiten de manera estable de padres a hijos. [1]
Hay varias categorías conocidas de trastornos por repetición de trinucleótidos. La categoría I incluye la enfermedad de Huntington (EH) y las ataxias espinocerebelosas . Estos son causados por una expansión de repetición CAG en porciones que codifican proteínas, o exones , de genes específicos. Las expansiones de categoría II también se encuentran en exones y tienden a ser más diversas fenotípicamente con expansiones heterogéneas que generalmente son de pequeña magnitud. La categoría III incluye síndrome de X frágil, distrofia miotónica , dos de las ataxias espinocerebelosas, epilepsia mioclónica juvenil y ataxia de Friedreich.. Estas enfermedades se caracterizan por expansiones repetidas típicamente mucho más grandes que los dos primeros grupos, y las repeticiones se localizan en intrones en lugar de exones. [ cita requerida ]
Algunos de los problemas en los síndromes de repetición de trinucleótidos son el resultado de alteraciones en la región codificante del gen, mientras que otros son causados por una regulación genética alterada . [1] En más de la mitad de estos trastornos, el trinucleótido o codón repetido es CAG. En una región de codificación, CAG codifica glutamina (Q), por lo que las repeticiones de CAG dan como resultado un tracto de poliglutamina . Estas enfermedades se conocen comúnmente como enfermedades de poliglutamina (o polyQ) . Los codones repetidos en los trastornos restantes no codifican glutamina, y estos se clasifican como enfermedades no poliglutamínicas.
Un síntoma común de las enfermedades poliQ es la degeneración progresiva de las células nerviosas , que generalmente afecta a las personas más adelante en la vida. Aunque estas enfermedades comparten el mismo codón repetido (CAG) y algunos síntomas, las repeticiones se encuentran en genes diferentes no relacionados. En todos los casos, las repeticiones de CAG expandidas se traducen en una secuencia ininterrumpida de residuos de glutamina, formando un tracto poliQ, y la acumulación de proteínas poliQ daña funciones celulares clave como el sistema ubiquitina-proteasoma . Sin embargo, diferentes proteínas que contienen poliQ dañan diferentes subconjuntos de neuronas, lo que lleva a diferentes síntomas. [7] A partir de 2017 [actualizar], se sabía que diez trastornos neurológicos y neuromusculares eran causados por un mayor número de repeticiones de CAG. [8]