dextroanfetamina


La dextroanfetamina (D-AMP) [nota 1] es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) y un enantiómero de anfetamina [nota 2] que se prescribe para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [17] [18] También se utiliza como potenciador del rendimiento deportivo y cognitivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y euforizante . Las fuerzas militares de algunos países también utilizaron en el pasado la dextroanfetamina para combatir la fatiga durante operaciones de combate prolongadas.

La molécula de anfetamina existe como dos enantiómeros, [nota 2] levoanfetamina y dextroanfetamina. La dextroanfetamina es el enantiómero dextrorrotatorio , o 'diestro', y exhibe efectos más pronunciados sobre el sistema nervioso central que la levoanfetamina. El sulfato de dextroanfetamina farmacéutica está disponible como medicamento de marca y genérico en una variedad de formas de dosificación . La dextroanfetamina a veces se prescribe como el profármaco inactivo lisdexanfetamina dimesilato , que se convierte en dextroanfetamina después de la absorción.

La dextroanfetamina, al igual que otras anfetaminas, provoca sus efectos estimulantes a través de varias acciones distintas: inhibe o invierte las proteínas transportadoras de los neurotransmisores de monoamina (a saber , los transportadores de serotonina , norepinefrina y dopamina ) ya sea a través del receptor 1 asociado a amina traza (TAAR1) o en un TAAR1 es independiente cuando hay altas concentraciones citosólicas de los neurotransmisores de monoamina [20] y libera estos neurotransmisores de las vesículas sinápticas a través del transportador de monoamina vesicular 2 . [21]También comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las trazas de aminas humanas , en particular la fenetilamina y la N - metilfenetilamina , siendo esta última un isómero de la anfetamina que se produce en el cuerpo humano.

La dextroanfetamina se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés) y la narcolepsia (un trastorno del sueño) y, a veces, se receta fuera de etiqueta para sus indicaciones médicas anteriores , como la depresión y la obesidad . [17] [18] Se sabe que la exposición prolongada a las anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daños en los nervios, [22] [23] pero, en humanos con TDAH, las anfetaminas farmacéuticas, en dosis terapéuticas , parecen mejorar el desarrollo del cerebro y el crecimiento de los nervios. [24] [25] [26]Las revisiones de los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro que se encuentran en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales. . [24] [25] [26]


Comprimidos de 5 mg de dextroanfetamina
Dexedrine Spansule cápsulas de 5, 10 y 15 mg, una forma de dosificación de liberación sostenida de dextroanfetamina
Cascada de señalización en el núcleo accumbens que resulta en la adicción a las anfetaminas
Nota: el texto en color contiene enlaces a artículos.
Poro nuclear
Membrana nuclear
Membrana de plasma
Ca v 1.2
NMDAR
AMPAR
DRD1
DRD5
DRD2
DRD3
DRD4
gs _
yo /o
C.A.
acampar
acampar
PKA
Leva
CaMKII
DARPP-32
PP1
PP2B
CREB
ΔFosB
junio
c-fos
SIRT1
HDAC1
[Leyenda de color 1]
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Este diagrama muestra los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica a altas dosis de psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como la anfetamina , la metanfetamina y la fenetilamina . Después de la co-liberación presináptica de dopamina y glutamato por estos psicoestimulantes, [85] [86] los receptores postsinápticos para estos neurotransmisores desencadenan eventos de señalización interna a través de una vía dependiente de cAMP y una vía dependiente de calcio que finalmente resultan en un aumento de CREB fosforilación. [85] [87] [88] CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el gen c-Fos con la ayuda de correpresores ; [85] [89] [90] La represión de c-Fos actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. [91] Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, que persiste en las neuronas durante 1 a 2  meses, se acumula lentamente luego de la exposición repetida a altas dosis de estimulantes a través de este proceso. [89] [90] ΔFosB funciona como "una de las proteínas maestras de control" que produce trastornos relacionados con la adicción.cambios estructurales en el cerebro , y tras una acumulación suficiente, con la ayuda de sus objetivos aguas abajo (p. ej., el factor nuclear kappa B ), induce un estado adictivo. [89] [90]
Farmacodinámica de la anfetamina en una neurona dopaminérgica
vía AADC
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La anfetamina ingresa a la neurona presináptica a través de la membrana neuronal o a través de DAT . [20] Una vez dentro, se une a TAAR1 o ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2 . [20] [21] Cuando la anfetamina ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, lo que a su vez hace que la dopamina se libere en el citosol (área de color canela claro) a través de VMAT2. [21] [141] Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de activación de la neurona de dopamina a través de los canales de potasio y activa la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C(PKC), que posteriormente fosforila DAT. [20] [142] [143] La fosforilación de PKA hace que DAT se retire a la neurona presináptica ( internalice ) y deje de transportarse. [20] La DAT fosforilada por PKC puede operar a la inversa o, como la DAT fosforilada por PKA , internalizarse y detener el transporte. [20] También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía dependiente de CAMKIIα , que a su vez produce la salida de dopamina. [144] [145]
Vías metabólicas de la anfetamina en humanos [fuentes 10]
4-hidroxifenilacetona
fenilacetona
Ácido benzoico
ácido hipúrico
Anfetamina
norefedrina
4-hidroxianfetamina
4-hidroxinorefedrina
Para-
Hidroxilación
Para-
Hidroxilación
Para-
Hidroxilación
CYP2D6
CYP2D6
no identificado
Beta-
Hidroxilación
Beta-
Hidroxilación
DAP
DAP
[nota 14]

desaminación oxidativa
FMO3
Oxidación
no identificado

Conjugación de glicina
XM-ligasa
GLYAT
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Los principales metabolitos activos de la anfetamina son la 4-hidroxianfetamina y la norefedrina; [154] con un pH urinario normal, alrededor del 30 % al 40 % de la anfetamina se excreta sin cambios y aproximadamente el 50 % se excreta como metabolitos inactivos (fila inferior). [9] El 10-20% restante se excreta como metabolitos activos. [9] El ácido benzoico es metabolizado por XM-ligasa en un producto intermedio, benzoil-CoA , que luego es metabolizado por GLYAT en ácido hipúrico. [163]
Dexanfetamina 5 mg nombre genérico comprimidos
Tabletas de Adderall de 20 mg, algunas partidas por la mitad, con un billete de un dólar estadounidense doblado a lo largo en la parte inferior