Proteasas en la angiogénesis
La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos existentes. Es un proceso muy complejo que implica una amplia interacción entre las células, los factores solubles y la matriz extracelular (MEC). La angiogénesis es fundamental durante el desarrollo fisiológico normal, pero también ocurre en adultos durante la inflamación , cicatrización de heridas, isquemia y en condiciones patológicas como artritis reumatoide , hemangioma y crecimiento tumoral . [1] [2] Se ha indicado que la proteólisis es una de las primeras y más sostenidas actividades involucradas en la formación de nuevos vasos sanguíneos. NumerosoEn la angiogénesis intervienen proteasas que incluyen metaloproteasas de matriz (MMP), un dominio de desintegrina y metaloproteasa ( ADAM ), un dominio de desintegrina y metaloproteasa con motivos de trrobospondina ( ADAMTS ), y cisteína y serina proteasas. Este artículo se centra en las funciones importantes y diversas que desempeñan estas proteasas en la regulación de la angiogénesis.
Las MMP son una gran familia multigénica de endopeptidasas dependientes de zinc . La familia colectiva de MMP es capaz de degradar todas las macromoléculas ECM conocidas. La actividad de las MMP está regulada a nivel de transcripción, postraduccionalmente por escisión proteolítica y por inhibidores endógenos conocidos como inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMP). Se ha investigado y descrito muy bien el papel de las metaloproteasas de la matriz y los TIMP en varias afecciones patológicas que incluyen angiogénesis, crecimiento tumoral y metástasis.
También existe una subfamilia de metaloproteasas de matriz, las MMP de tipo membrana (MT-MMP) que contienen un dominio transmembrana adicional y un dominio citoplasmático corto. Después de la activación de las MMP mediante la eliminación del dominio propéptido, su actividad está regulada por los TIMP. Los TIMP inhiben de forma específica y reversible la actividad de las MMP. Hasta el momento se han identificado cuatro miembros de la familia, TIMP1–4. Todos los TIMP contienen doce residuos de cisteína conservados, que forman seis enlaces disulfuro. Los dominios C-terminales de los TIMP son muy variables y confieren su especificidad hacia los objetivos de MMP preferidos. [3] [4]
Las ADAM comprenden una familia de membranas integrales, así como glicoproteínas secretadas que están relacionadas con las metaloproteasas de veneno de serpiente y las MMP. Al igual que las MMP, las ADAM se componen de múltiples dominios conservados. Contienen dominios similares a propéptido, metaloproteasa, desintegrina, ricos en cisteína y factor de crecimiento epidérmico , aunque se han observado variaciones en la composición de los dominios en organismos no animales. [5] Los ADAM anclados a membranas contienen un dominio transmembrana y citoplasmático. Se han caracterizado los dominios contenidos dentro de la familia ADAMs, descubriendo sus roles funcionales y estructurales. [6] Los ADAM contienen una secuencia consenso que tiene tres residuos de histidina que se unen al ion zinc catalíticamente esencial. El propéptido se elimina mediante escisión por una proteasa de tipo furina que produce la enzima activa. El propéptido de la mayoría de las MMP se puede escindir mediante proteasas como tripsina , plasmina , quimotripsina y otras MMP. [7] Los ADAM participan en una amplia variedad de procesos de remodelación de la superficie celular, incluida la eliminación del ectodominio , la regulación de la disponibilidad del factor de crecimiento y la mediación de las interacciones célula-matriz. Recientemente se han identificado ADAM17 y ADAM15 en células endoteliales (CE). [8]
ADAMTS es una subfamilia de metaloproteasas relacionadas con ADAM que contienen al menos un motivo de repetición de secuencia de trombospondina tipo I (TSR). Son proteínas secretadas; y el TSR facilita su localización en el ECM colocándolo muy cerca de sus sustratos. Funcionalmente, ADAMTS se puede dividir en tres grupos: procolágeno aminopeptidasa, agrecanasa y ADAMTS13 que escinde el factor von Willebrand . A diferencia de las MMP, los TIMP son más selectivos en su capacidad para inhibir ADAM y ADAMTS. TIMP3 puede inhibir ADAM17 y 12 , así como ADAMTS4 y 5 . ADAM8 y ADAM9 no son susceptibles a la inhibición por TIMP.
