El linfoma de células T asociado a enteropatía ( EATL ), anteriormente denominado linfoma de células T asociado a enteropatía, tipo I y en un momento denominado linfoma de células T de tipo enteropatía (ETTL), es una complicación de la enfermedad celíaca en la que un tumor T maligno El linfoma celular se desarrolla en áreas del intestino delgado afectadas por la intensa inflamación de la enfermedad . [1] Si bien es una enfermedad relativamente rara, es el tipo más común de linfoma gastrointestinal primario de células T. [2]
Linfoma de células T asociado a enteropatía (anteriormente denominado linfoma de células T asociado a enteropatía, tipo 1) | |
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Otros nombres | Linfoma de células T asociado a enteropatía, tipo I |
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Micrografía de linfoma de células T asociado a enteropatía (parte superior derecha de la imagen). Mancha H&E . | |
Especialidad | Oncología , hematología , gastroenterología |
Complicaciones | Obstrucciones intestinales , perforaciones intestinales |
Causas | Complicación de la enfermedad celíaca |
Factores de riesgo | Predisposición genética |
Prevención | Dieta libre de gluten |
Pronóstico | guardado |
EATL se había definido como un solo tipo de linfoma del intestino delgado, pero en 2008, la Organización Mundial de la Salud (OMS) dividió la enfermedad en dos subtipos: 1) EATL tipo I, que se presenta en personas con enfermedad celíaca, un trastorno inmunológico crónico que causa respuestas inflamatorias al gluten de la dieta principalmente en los tramos superiores (es decir, yeyuno y duodeno ) del intestino delgado; y 2) EATL tipo II, un trastorno similar al EATL tipo I que ocurre sin enfermedad celíaca. Si bien las EATL de tipo I y II comparten muchas características similares, los estudios posteriores a 2008 encontraron algunas diferencias significativas entre los dos tipos. En 2016, la OMS redefinió las dos enfermedades como entidades separadas, manteniendo el término linfoma de células T asociado a enteropatía para el linfoma asociado a la enfermedad celíaca y denominando la enfermedad de tipo 2 como linfoma de células T intestinal epiteliotrópico monomórfico (MEITL). [3] EATL es de cinco a diez veces más común que MEITL. [4] La OMS también definió un tercer tipo de linfoma intestinal de células T que no puede no clasificarse como EATL o MEITL como linfoma periférico de células T no especificado de otra manera (ITCL-NOS). [5]
EATL surge de la transformación maligna de linfocitos intraepiteliales del intestino delgado (IEL). Los IEL son un grupo heterogéneo de linfocitos principalmente de células T que residen en tejidos epiteliales que interactúan con el medio ambiente, como la mucosa de los bronquios , el tracto reproductivo y el tracto gastrointestinal . [6] En estos sitios, las IEL están expuestas y regulan las respuestas inmunitarias a antígenos dietéticos y no dietéticos , organismos patógenos y no patógenos y tejidos propios lesionados. [7] El IEL del tracto gastrointestinal aparece en el epitelio del intestino delgado, el colon, el estómago y el esófago, y reside entre las células epiteliales que recubren la luz de estos órganos . [7] Estos IEL a menudo exhiben marcadores de activación de células T citotóxicas y asesinas naturales , [6] contienen varios agentes tóxicos (por ejemplo , perforina , granzima ) y, por lo tanto, son capaces, si se activan, de causar lesiones tisulares graves. [4] Con la enfermedad celíaca, los IEL reaccionan a las glutelinas en el gluten de la dieta aumentando su número, volviéndose patológicamente activos, produciendo inflamación crónica que daña las células intestinales, interfiriendo con la absorción de nutrientes y creando un ambiente propicio para su transformación maligna en EATL. [1]
El tratamiento óptimo de EATL ha utilizado regímenes que consisten en quimioterapia intensiva , trasplante de células madre hematopoyéticas y, en casos de enfermedad intestinal voluminosa, obstructiva y / o perforada, intervención quirúrgica. [3] La enfermedad tiene una tasa de supervivencia general a cinco años de solo ~ 20%. [8] Sin embargo, estudios recientes centrados en el IEL maligno en EATL han aumentado la comprensión de la enfermedad y han sugerido nuevas estrategias basadas en quimioterapia y nuevos objetivos moleculares que podrían atacarse terapéuticamente para mejorar el pronóstico de la enfermedad. [7]
Presentación
La EATL ocurre típicamente en pacientes con antecedentes de enfermedad celíaca y que pueden haber sido previamente diagnosticados con enfermedad refractaria de Tipo I o II, [9] pero en cualquier caso, los individuos afectados presentan síntomas de enfermedad celíaca que empeoran como dolor abdominal, malabsorción , diarrea , pérdida de peso, fiebre o sudores nocturnos . [10] [3] El diagnóstico de EATL es más probable si los síntomas se desarrollan repentinamente, [4] o si se desarrollan síntomas graves de obstrucción intestinal y / o perforación intestinal causada por masas voluminosas de EATL. [10] Los pacientes con yeyunitis ulcerosa suelen presentar síntomas más graves, que incluyen perforaciones y obstrucciones intestinales más frecuentes . [10] Algunos pacientes sin antecedentes de enfermedad celíaca presentan síntomas o signos de un linfoma del intestino delgado, pero en los estudios de diagnóstico se descubre que tienen enfermedad celíaca. [ cita requerida ]
Fisiopatología
Genética
La causa de EATL, aunque no se comprende completamente, está por definición relacionada con la enfermedad celíaca. Los individuos están genéticamente predispuestos a desarrollar la enfermedad celíaca debido a los tipos específicos de proteínas HLA-DQ expresadas por sus células presentadoras de antígeno (APC). Las proteínas HLA-DQ se encuentran en la superficie de APC y funcionan para presentar antígenos extraños o propios a los receptores de células T (TCR) expresados en la superficie de las células T y, por lo tanto, para estimular estas células para iniciar o suprimir las respuestas inmunitarias a las células T presentadas. antígenos. Las proteínas HLA-DQ están compuestas por cadenas polipeptídicas α y β codificadas por los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 , respectivamente. Dado que hay varios alelos diferentes (es decir, variantes de genes) en estos dos loci genéticos , los individuos suelen ser heterocigotos , es decir, han heredado diferentes alelos de cada padre en cada locus; sin embargo, es poco común que los individuos sean homocigotos en uno o ambos loci porque sus padres tienen los mismos alelos en uno o ambos loci. Las proteínas HLA-DQ que predisponen a los individuos a la enfermedad celíaca se unen y responden específicamente a los antígenos relacionados con el gluten que les presenta la APC. [11] La predisposición genética a desarrollar la enfermedad celíaca se determina clínicamente mediante la identificación de los serotipos de las proteínas HLA-DQ de APC de un individuo utilizando preparaciones de anticuerpos específicos de serotipo y / o identificando los alelos en los loci genéticos HLA-DQA1 y HLA-DQB1 de un individuo. . Los estudios demuestran que:
- La enfermedad celíaca afecta aproximadamente al 1% de la población en la mayor parte del mundo. [3]
- El noventa al cien por ciento de los pacientes con enfermedad celíaca haber heredado genes en el locus HLA-DQ que codifican HLA-DQ2 y / o HLA-DQ8 serotipo proteínas. [12]
- Aproximadamente el 2-3% de las personas que heredan estos serotipos HLA-DQ2 y / o HLA-DQ8 desarrollan enfermedad celíaca. [10]
- Aproximadamente el 90% de los pacientes con enfermedad celíaca son homocigotos (es decir, heredados de ambos padres) para los alelos HLADQA1 * 0501 [13] o HLADQA1 * 0505 en el locus HLA-DQA1 más HLADQB1 * 0201 [14] o HLA-DQB1 * Alelos 0202 en el locus HLA-DQB1; <5% de los pacientes con enfermedad celíaca son heterocigotos (es decir, heredados de un solo padre) para estos alelos; y el 5-10% de los pacientes con enfermedad celíaca han heredado los alelos HLA-DQA1 * 03 más HLA-DQB1 * 0302 en los respectivos loci HLA-DQA1 y DAQB1. [9]
- Menos del 1% de todas las personas con enfermedad celíaca desarrollan EATL. [9]
- Los individuos homocigotos para el alelo HLADQB1 * 0201 en el locus HLA-DQB1 desarrollan una forma de enfermedad celíaca particularmente grave y que daña los tejidos [15] y tienen una tasa mucho mayor de desarrollar EATL. [3]
- La gran mayoría de los pacientes con enfermedad celíaca que desarrollan EATL tienen el alelo HLADQA1 * 0501 o HLADQB1 * 0201 (ver párrafos anteriores) en el locus HLA-DQB1 . [3]
Linfocitos intraepiteliales
Los IEL son una población diversa de linfocitos que, a diferencia de la mayoría de los linfocitos periféricos, no recirculan a través de la sangre y / o el sistema linfático, sino que residen permanentemente en el epitelio de varios órganos. [11] En el tracto gastrointestinal, la IEL se localiza entre las células epiteliales que recubren el colon, el intestino delgado, el estómago y el esófago, donde sirven para mantener la barrera mucosa , combatir la infección por patógenos y regular las respuestas inmunitarias a los antígenos que se originan en la dieta. patógenos y tejidos dañados. [6] Las IEL humanas se clasifican en aquellas que expresan el TCR (es decir, TCL + IEL) y las que no (es decir, TCR-IEL). TCL + IEL se dividen además en 4 subtipos, TCRαβ + CD4 + IEL, TCRαβ + CD4 + CD8αα + IEL, TCRαβ + CD8αβ + IEL y TCRλδ + CD8αα +. Estos subtipos se basan en la expresión de TCR que contiene cadenas alfa (α) y beta (β) (es decir, αβTCR); TCR que contiene cadenas gamma (γ) y delta (δ) (es decir, γδTCR); CD4 ; CD8 αβ; y / o CD8 αα por IEL individual. Un quinto subtipo de TCL + IEL, TCRαβ + CD8αα +, ocurre en ratones pero su presencia en el intestino humano es discutida. [11] Los TCR-IEL humanos también se dividen en 4 subtipos: sus: IEL similares a ILC1 tienen similitudes morfológicas y funcionales con las células epiteliales intestinales normales y expresan NKp46 ; ICL3-como IEL tiene similitudes morfológicas a las células epiteliales normales y, similar a las células Th1 , hacer interleucina 17 (IL-17) y la interleucina 22 (IL-22) citoquinas y expresan el RORγt factor de transcripción y NKp44 ; iCD3-IEL express iCD3 ; e iCD8α-IEL expresan iCD3 y CD8α. [7] CD3 designa un complejo de proteínas que está unido a la membrana de la superficie celular, mientras que iCD3 se refiere a un complejo de proteínas CD3 en el que una o más de sus proteínas residen de manera anormal en el citosol de la célula [11] Los estudios sugieren que iCD3 + IEL son los principales tipo de célula que se vuelve maligna en los casos de EATL que no están clasificados como de novo (ver la siguiente sección). [7] Estas células también expresan CD103 y, con frecuencia, CD30 . [4]
Adquisición de malignidad
Los pacientes con enfermedad celíaca pueden estar asintomáticos , mínimamente sintomáticos y / o bien controlados con una dieta libre de gluten (es decir, una dieta libre de cereales, centeno, trigo y cebada [16] ) pero, no obstante, desarrollan EATL. Aproximadamente el 46% de todos los casos de AETL ocurren en este entorno y su malignidad se ha descrito como EATL de novo . El ~ 54% restante de los casos de EATL se desarrolla en pacientes con enfermedad celíaca cuya enfermedad se vuelve refractaria al control dietético, presenta síntomas crecientes y progresa durante ~ 4 a 10 años a través de la enfermedad celíaca refractora de tipo I (RCD de tipo 1) y la enfermedad celíaca refractaria de tipo II (RCD tipo II) para convertirse en EATL. [3] Las tasas a las que la enfermedad celíaca no refractaria, la RCD de tipo I y la RCD de tipo II progresan a de novo o EATL son <1%, 3-14% y 33-52%, respectivamente. [9]
De novo EATL
La EATL de novo puede ocurrir en personas cuya enfermedad celíaca no fue diagnosticada hasta que se encontró EATL o que tienen enfermedad celíaca leve / bien controlada. Los hallazgos en estos pacientes generalmente difieren poco de los encontrados en casos leves / bien controlados que no progresan a EATL; su mucosa del intestino delgado está poblada por un mayor número de IEL y exhibe destrucción de tejido (p. ej., atrofia de las vellosidades del intestino delgado ). No obstante, su IEL son células pequeñas de apariencia normal que en el examen son policlonales (es decir, genéticamente diversas), expresan CD3 y CD8 , y no tiene anomalías genéticas. No se comprende el mecanismo detrás del desarrollo de EATL en estos individuos. [3]
Enfermedad celíaca refractaria tipo I
Los pacientes con RCD de tipo I, que constituyen el 15-23% de todos los pacientes con RCD, [17] son refractarios a la dieta con gluten, como lo demuestra el empeoramiento de los síntomas, el aumento de la destrucción tisular, [10] y el aumento del número de TCRαβ + CD * αβ + IEL en lesiones tisulares. [3] Es posible que algunos pacientes con RCD de tipo I no hayan respondido a la dieta desde el inicio de su enfermedad. En cualquiera de los casos, estos pacientes no muestran ningún cambio en la apariencia normal y la naturaleza policlonal de su IEL del intestino delgado y estos IEL no muestran anomalías genéticas. [10] La causa de la progresión de estos pacientes con enfermedad celíaca a RCD tipo I, después de excluir el problema muy común de no excluir completamente el gluten de sus dietas, se debe a su composición genética (ver la sección anterior sobre genética) o se desconoce. [3]
Enfermedad celíaca refractaria tipo II
Los pacientes con RCD de tipo I pueden progresar a RCD de tipo II como lo demuestran sus síntomas más graves, una mayor destrucción del tejido intestinal y una mayor cantidad de IEL intestinal, en particular iCD3 + IEL. [3] Su IEL generalmente consiste en subpoblaciones de células genéticamente diferentes que tienen un reordenamiento monoclonal de su TCR y, por lo tanto, son descendientes de una sola célula ancestral. [10] Las subpoblaciones de estos IEL también tienen una o más de las siguientes anomalías genéticas: trisomía del brazo largo (o "q") del cromosoma 1 en la posición 22-44 (abreviado 1-q22-24); alteraciones genómicas alrededor del gen supresor de tumores TP53 en la posición 13.1 en el brazo corto o "p" del cromosoma 17; alteraciones genómicas alrededor del supresor de tumores CDKN2A y el regulador de la proliferación celular CDKN2B en la posición p21.3 en el cromosoma 9 que dan como resultado la pérdida de heterocigosidad para ambos genes; y / o mutaciones activadoras en JAK1 (75% de los casos) y STAT3 (25% de los casos). En el tipo II RCD, los mismos tipos de ILE anormales que se encuentran en el intestino delgado pueden ser detectados en el colon, estómago, [9] ganglios linfáticos mesentéricos , sangre, médula ósea, y el epitelio de las vías respiratorias y la piel. [9] Finalmente, las lesiones del intestino delgado en el RCD tipo II contienen IL-2 e IL-21 [18] , así como niveles elevados de IL-15 . [3] Los estudios de laboratorio indican que estas 3 citocinas que actúan individualmente o en sinergia son potentes estimuladores de la vía de señalización JAK1 / STAT3 en iCD3 + IEL y, por lo tanto, promueven la supervivencia de estas células (bloqueando la apoptosis ) y la proliferación. [18] [19] Las lesiones del intestino delgado también contienen un factor de necrosis tumoral que estimula la supervivencia y proliferación de IEL iCD3 +, pero lo hace activando las quinasas N-terminales NF-κB , MAPK y / o c-Jun en lugar de JAK1 / STAT3 vía de señalización. [18] Estos datos sugieren que: a) el RCD tipo II es un linfoma de grado bajo; [9] 2) la intensa inflamación en el RCD Tipo II, quizás amplificada por las citocinas citadas, promueve la proliferación, supervivencia, inestabilidad del genoma y las consecuentes anomalías genéticas en el IEL; y 3) uno o más de estos factores provocan la transformación de RD Tipo II en EATL. [3] [9] [19] Como se entiende actualmente, la liberación de IL-15 por las células epiteliales de la mucosa, la unión de IL-15 al receptor de superficie celular IL-15Rβ en el IEL iCD3 + y la estimulación de estas células parece particularmente importante en la conducción de RCD Tipo II a EATL en un número significativo de casos. [3]
Yeyunitis ulcerosa
La yeyunitis ulcerosa [16] (también denominada yeyunitis ulcerosa crónica, microlinfomas ulcerados multifocales, [8] yeyunoilitis ulcerosa, [10] y yeyunoilitis ulcerosa crónica [3] ) se considera una complicación rara o una forma grave de RCD de tipo II en la que el yeyuno o yeyuno más íleon porciones del intestino delgado contienen úlceras multifocales. Los pacientes con este trastorno tienen un mayor riesgo de desarrollar EATL que otros pacientes con RCD de tipo II. [10] [16]
EATL
Además de las anomalías genéticas encontradas en el RCD tipo II, el IEL maligno en EATL consta de una o más subpoblaciones que tienen mutaciones: en otros genes de la vía JAK-STAT, a saber, STAT5B , JAK3 y SOCS1 ( SOCS1 inhibe la señalización STAT); genes supresores de tumores BCL11B y SETD2 ( SETD2 también participa en la regulación del desarrollo de linfocitos); otro gen involucrado en el desarrollo de linfocitos, PRDM1 ; un gen que promueve la activación del supresor de tumores p53 , IRF1 ; Genes de reparación de ADN BRIP1 y TERT ( TERT también participa en el mantenimiento de los telómeros del ADN y, por lo tanto, de la estabilidad cromosómica ); los oncogenes NRAS y KRAS ; un gen implicado en la progresión del ciclo celular y por tanto en la proliferación celular, STK10 ; un gen involucrado en promover la muerte celular por apoptosis , DAPK3 ; un gen involucrado en la regulación de las acciones del interferón gamma , inhibiendo la señalización del receptor de peaje y regulando la activación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo , IRF4 ; un gen involucrado en la señalización celular a través de varios receptores celulares, GNAS ; un gen involucrado en la producción de inmunoglobulina, IgA , BBX ; y dos genes remodeladores de cromatina , TET2 e YLPM1 . Estas células también sobreexpresan o subexpresan varios genes que afectan la supervivencia, el crecimiento y la malignidad celular. Es probable que una o más de estas anomalías genéticas y de expresión génica contribuyan al comportamiento maligno de EATL. [3] [20]
Diagnóstico
El diagnóstico de AETL se basa en los hallazgos endoscópicos de: 1) pliegues duodenales aplanados y fisuras y úlceras del intestino delgado; 2) hallazgos de biopsia de inflamación del intestino delgado, aumento del IEL, atrofia de las vellosidades e hiperplasia de las criptas ; 3) tipificación serológica HLA-DG y / o análisis de alelos genéticos que muestren resultados compatibles con la enfermedad celíaca (ver la sección anterior sobre genética); y 4) pruebas serológicas positivas para anticuerpos IgA antitranslutamasa tisular , anticuerpos IgA frente a péptidos de gliadina desamidados , anticuerpos IgG frente a péptidos gliadina desamidados y / o anticuerpos IgA frente a translutamasas antisépticas . [10] Se encontrará que alrededor del 35% de los casos de EATL tienen diseminación de la enfermedad a sitios extra-intestinales [3] con lesiones en los ganglios linfáticos mesentéricos (~ 35% de los casos), médula ósea (<10% de los casos) y, con poca frecuencia, sangre que contiene IEL con las mismas anomalías genéticas y marcadores celulares que los que se encuentran en el IEL de sus lesiones intestinales. [4] Las muestras de biopsia intestinal de lesiones de EATL también suelen mostrar la presencia de células inflamatorias de la mucosa (en particular, eosinófilos e histiocitos ); una población muy expandida de IEL anaplásico o de tamaño mediano a grande que expresa iCD3, así como marcadores citotóxicos y de activación celular (por ejemplo, granzima B y generalmente TIA1 y perforina ); y frecuentemente CD30 . [8] En la mayoría de los casos, estos IEL también muestran anomalías genéticas, en particular mutaciones activadoras en JAK1 y / o STAT3 y, en menor grado, las citadas en la sección anterior sobre EATL. El IEL maligno en EATL no expresa CD56 . [3] [20] En raras ocasiones, los pacientes presentan EATL que no tienen síntomas gastrointestinales de la enfermedad celíaca, sino manifestaciones extra-intestinales asociadas con la enfermedad, como dermatitis herpetiforme , [3] psoriasis , otras afecciones cutáneas crónicas, esmalte dental. defectos, ataxia cerebelosa inducida por gluten , artritis y artralgias . [10]
Diagnóstico diferencial
Otros linfomas gastrointestinales de células T pueden parecerse a EATL y, por tanto, es necesario diferenciarlos . Éstas incluyen:
- El linfoma de células T intestinal epiteliotrópico monomórfico se distingue del EATL en que no está asociado con la enfermedad celíaca; es más común en asiáticos que en europeos del norte; y sus lesiones del intestino delgado muestran pocas o ninguna célula inflamatoria más numerosos IEL de tamaño pequeño a mediano, de apariencia normal que expresan CD56 pero pueden no expresar CD30. [8] Las anomalías genéticas encontradas en el linfoma de células T intestinales epiteliotrópicas monomórficas son similares a las del EATL. [20]
- El adenocarcinoma de intestino delgado , aunque es poco común, es mucho más frecuente en la enfermedad celíaca que en la población general. [10] [21] A diferencia de EATL, a menudo ocurre en pacientes con enfermedad celíaca que, aunque se mantienen bien con una dieta libre de gluten, tienen síntomas gastrointestinales vagos como fatiga, malestar y pérdida de peso. [21] Sin embargo, puede causar síntomas graves como obstrucción intestinal [22] y hemorragia intestinal. [23] También a diferencia de EATL, el adenocarcinoma a menudo se presenta en mujeres y en personas más jóvenes (<50 años); [22] es más probable que comience como un adenoma no maligno ; [24] y tiene la histología típica de un adenocarcinoma. [25]
- El linfoma periférico de células T no especificado (PTCL-NOS) y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) son conjuntos heterogéneos de linfomas agresivos de células T que exhiben morfologías variables. A diferencia de EATL, no se asocian con la enfermedad celíaca y rara vez se presentan como un linfoma intestinal sin afectación de tejidos extra-intestinales. [8] anomalías genéticas de PTCL-NOS diferir de los de EATL: sus células malignas tienen mutaciones recurrentes en TET2 , IDH2 , DNMT3A , RHOA , VAV-1 , y / o CD28 genes, reordenamientos de la ITK gen con la SYK , FER , y ERBB4 genes y / o reordenamientos del gen TP63 . [26] ALCL también exhibe mutaciones diferentes a las que ocurren en EATL; sus células malignas, similares a las de PTCL-NOS, tienen mutaciones recurrentes en VAV1 , reordenamientos del gen ITK con los genes SYK, FER y ERBB , y / o reordenamientos del gen TP63 . [26] Sin embargo, ALCL también tiene anomalías genéticas distintivas: las células malignas en la forma ALK + de ALCL tienen una translocación entre los genes NPM1 y ALK para formar un gen que codifica la proteína quimérica , NPM-ALK, mientras que las células malignas en la forma ALK- de ALCL tienen translocaciones de los genes DUSP22 o TP63 . [27]
- Las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr son un grupo grande de enfermedades linfoproliferativas benignas, premalignas y malignas que están asociadas con la infección de linfocitos por el virus de Epstein-Barr . Una de estas enfermedades, el linfoma extraganglionar de células NK / T, de tipo nasal, puede desarrollarse principalmente en el intestino delgado, pero a diferencia del EATL, a menudo involucra lesiones en la cavidad nasal, faringe , pulmón, piel u otros tejidos. [28] Además, las células T malignas en esta enfermedad expresan productos fácilmente detectables codificados por los genes del virus de Epstein-Barr [29], mientras que las de EATL no están infectadas con este virus y, por lo tanto, no expresan estos productos virales. [8]
- El trastorno linfoproliferativo de células T indolentes del tracto gastrointestinal (ITCLD-GT) es un trastorno raro, lentamente progresivo y potencialmente premaligno del tracto gastrointestinal que puede confundirse con EATL, [4] particularmente con respecto a la gravedad de sus síntomas. la patología macroscópica de sus lesiones intestinales, [8] y la presencia en sus lesiones intestinales de células T que tienen reordenamientos monoclonales de su TCR, así como anomalías genéticas en la vía de señalización JAK / STAT. [30] A diferencia de EATL, ITCLD-GT no está asociado con la enfermedad celíaca; a menudo implica lesiones sintomáticas del tracto gastrointestinal superior (es decir, estómago, esófago y faringe ); [30] y tiene lesiones del tracto gastrointestinal pobladas por células T que expresan CD3 (en lugar de iCD3), no expresan CD56 y, en muchos casos, expresan un gen de fusión STAT3 - JAK2 anormal . [31]
Prevención
En algunos estudios, pero no en todos, se ha demostrado que la estricta adherencia a una dieta libre de gluten previene en un número significativo de casos la progresión de la enfermedad celíaca a RCD de tipo I, RCD de tipo II y EATL. [9] Por ejemplo, un estudio italiano de 1757 pacientes encontró que la morbilidad de EATL durante 3 años se redujo de 6,42 a 0,22 en pacientes con enfermedad celíaca que seguían una dieta estricta sin gluten. Si bien otros dos estudios encontraron que el riesgo de malignidad en las enfermedades no recayó en esta dieta, la opinión actual favorece fuertemente su uso en todas las etapas de la enfermedad celíaca. [4] [16]
Gestión
Tratamiento de la enfermedad celíaca refractaria
También se han realizado esfuerzos para tratar la enfermedad celíaca refractaria a fin de prevenir la EATL. El tratamiento con corticosteroides , en particular budesonida, mejora temporalmente los síntomas y las respuestas histológicas en el 30-40% de los pacientes [9], pero pocos han logrado una buena respuesta general. [16] La adición de azatioprina , ciclosporina o un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de necrosis tumoral α al régimen de corticosteroides, el uso, como agentes únicos, de análogos de purina (es decir , pentostatina , cladribina ) o anticuerpos monoclonales dirigidos también contra CD52. dado que el uso de regímenes de quimioterapia intensiva ha mostrado escasos efectos terapéuticos. Además, se ha informado que la azatioprina, el anticuerpo anti-CD52 y la cladribina aumentan la progresión de la enfermedad a EATL. [9] En resumen, la función de estos fármacos, los regímenes de quimioterapia intensiva y el trasplante de células madre hematopoyéticas en el tratamiento de la enfermedad celíaca refractaria no está clara y no se ha demostrado que mejoren, y en algunos casos pueden empeorar, las probabilidades de que los tipos I y RCD Tipo II, avanzará a EATL. [3] [10] [16]
Los pacientes con enfermedad celíaca refractaria, especialmente aquellos con RCD tipo II, deben ser examinados a intervalos regulares para el desarrollo de EATL utilizando imágenes de resonancia magnética , cápsula endoscópica , tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones ; [9] Estos exámenes también deben usarse siempre que los pacientes con enfermedad refractaria experimenten un empeoramiento de los síntomas. [dieciséis]
Tratamiento de EATL
En los pacientes elegibles, la cirugía cuando sea necesaria (requerida en> 80% de los pacientes) para reparar el intestino obstruido o perforado o eliminar la enfermedad voluminosa, seguida de un régimen de acondicionamiento de quimioterapia de dosis alta (generalmente el régimen CHOP ) y el autotrasplante de células madre ha sido el pilar del tratamiento de EATL. [4] [32] Los regímenes de tratamiento de quimioterapia anteriores que no usaban trasplante autólogo de células madre informaron un pronóstico precario con tasas de supervivencia general , sin progresión y mortalidad durante un período de 5 años de 22%, 3% y 81%. respectivamente, mientras que un régimen que incluía quimioterapia intensiva, acondicionamiento y trasplante autólogo de células madre tuvo tasas del 60%, 52% y 39%, respectivamente. [4]
Investigar
Ensayos clínicos
Un estudio de fase 2 patrocinado por el Imagine Institute [33] y que se está llevando a cabo en París, Francia, está reclutando pacientes para examinar la eficacia y los efectos secundarios de un nuevo régimen de tratamiento en EATL. El régimen consiste en el tratamiento con brentuximab vedotin plus CHP (es decir, ( ciclofosfamida , adriamicina , prednisona ) seguido de quimioterapia de consolidación y el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas Brentuximab brentuximab es una. Quimérico monoclonal anticuerpo que está complejado con el agente antimitótico , monometil auristatina E ; el El fármaco se une a la proteína de la membrana celular CD30 para administrar el antimitótico envejecido a las células diana que portan CD30. Este estudio se basa en un estudio de fase 1 que encontró que un régimen que consistía en brentuximab vedotina más CHP logró respuestas objetivas en los 26 pacientes analizados. con remisiones completas obtenidas en el único paciente con EATL, los 6 pacientes con ALCL y 16 de 19 pacientes con otros tipos de linfomas de células T / NK. [34]
Un estudio de fase 1 patrocinado por el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud está reclutando pacientes que tienen linfomas que expresan CD30 como EATL para examinar los efectos de un régimen de medicamentos de acondicionamiento (es decir, ciclofosfamida y fludarabina ) seguido de infusiones del receptor de antígeno quimérico de los pacientes. Células T que han sido modificadas para atacar y destruir células portadoras de CD30. [35]
Un estudio de fase 1 patrocinado por los NIH y Mayo Clinic USA está reclutando pacientes con linfomas periféricos de células T, incluido EATL, para estudiar la eficacia y toxicidad de nivolumab . Nivolumab es un inhibidor del punto de control de anticuerpos monoclonales que se une a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), bloqueando así esta proteína para que no sea activada por el ligando de muerte programada 1 (PD-L1). Muchos tipos de células cancerosas aumentan su expresión de PD-LI para inhibir que las células inmunes que expresan PD-1 las maten. Nivolumab bloquea esta inhibición y se ha demostrado que es eficaz para suprimir el crecimiento de ciertos cánceres. [36]
Ensayos clínicos
Un reciente realizada en la fase 2 , aleatorizado , doble ciego , controlado con placebo , de grupos paralelos estudio evaluó la eficacia y seguridad de un anticuerpo monoclonal (denominado AMG 714) dirigido contra IL-15 en pacientes adultos con Tipo II RCD. [37] El estudio encontró efectos terapéuticos potenciales del tratamiento en el sentido de que detuvo la progresión maligna de IEL en estos pacientes. [17] Se pueden considerar solicitudes de acceso ampliado o uso compasivo para AMG 714 para pacientes adultos con RCD tipo II comprobado por biopsia que no han respondido a todas las opciones de tratamiento disponibles y no tienen EATL. Para solicitar acceso, use la información de contacto de la parte responsable que se encuentra al presionar el enlace "Más información ..." en la siguiente página de ensayos clínicos. [38]
Ver también
- Linfoma
- Tejido linfoide asociado a mucosas
Referencias
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