Un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes. Puede ocurrir como resultado de una translocación , deleción intersticial o inversión cromosómica . Se ha descubierto que los genes de fusión prevalecen en todos los tipos principales de neoplasias humanas . [1] La identificación de estos genes de fusión juega un papel destacado como marcador de diagnóstico y pronóstico. [2]
El primer gen de fusión [3] se describió en células cancerosas a principios de la década de 1980. El hallazgo se basó en el descubrimiento en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford en Filadelfia de un pequeño cromosoma marcador anormal en pacientes con leucemia mieloide crónica , la primera anomalía cromosómica constante detectada en una neoplasia maligna humana, posteriormente denominada cromosoma Filadelfia . [4] En 1973, Janet Rowley en Chicago mostró que el cromosoma Filadelfia se había originado a través de una translocación entre los cromosomas 9 y 22., y no a través de una simple deleción del cromosoma 22 como se pensaba anteriormente. Varios investigadores a principios de la década de 1980 demostraron que la translocación del cromosoma Filadelfia condujo a la formación de un nuevo gen de fusión BCR / ABL1, compuesto por la parte 3 'del gen ABL1 en el punto de ruptura del cromosoma 9 y la parte 5' de un gen llamado BCR en el punto de ruptura en el cromosoma 22. En 1985 se estableció claramente que el gen de fusión en el cromosoma 22 producía una proteína BCR / ABL1 quimérica anormal con la capacidad de inducir leucemia mieloide crónica.
Se sabe desde hace 30 años que la fusión de genes correspondiente juega un papel importante en la tumorgénesis. [5] Los genes de fusión pueden contribuir a la formación de tumores porque los genes de fusión pueden producir una proteína anormal mucho más activa que los genes que no son de fusión. A menudo, los genes de fusión son oncogenes que causan cáncer ; estos incluyen BCR-ABL , [6] TEL-AML1 ( ALL con t (12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML con t (8; 21)) y TMPRSS2 - ERG con una deleción intersticial en el cromosoma 21 , a menudo ocurre en el cáncer de próstata. [7] En el caso de TMPRSS2-ERG, al interrumpir la señalización del receptor de andrógenos (AR) e inhibir la expresión de AR por el factor de transcripción oncogénico ETS, el producto de fusión regula el cáncer de próstata. [8] La mayoría de los genes de fusión se encuentran en cánceres hematológicos , sarcomas y cáncer de próstata . [9] [10] BCAM-AKT2 es un gen de fusión que es específico y exclusivo del cáncer de ovario seroso de grado alto . [11]
Los genes de fusión oncogénicos pueden conducir a un producto génico con una función nueva o diferente a la de los dos socios de fusión. Alternativamente, un protooncogén se fusiona con un promotor fuerte y, por lo tanto, la función oncogénica se establece para que funcione mediante una regulación positiva causada por el promotor fuerte del socio de fusión aguas arriba. Este último es común en los linfomas , donde los oncogenes se yuxtaponen a los promotores de los genes de inmunoglobulina . [12] Las transcripciones de fusión oncogénicas también pueden ser causadas por eventos trans-splicing o read-through . [13]
Dado que las translocaciones cromosómicas desempeñan un papel tan importante en la neoplasia, se ha creado una base de datos especializada de aberraciones cromosómicas y fusiones de genes en el cáncer. Esta base de datos se llama Base de datos Mitelman de aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en cáncer. [14]
La presencia de ciertas aberraciones cromosómicas y sus genes de fusión resultantes se usa comúnmente en el diagnóstico del cáncer para establecer un diagnóstico preciso. El análisis de bandas cromosómicas , la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) son métodos habituales empleados en los laboratorios de diagnóstico. Todos estos métodos tienen sus deficiencias distintivas debido a la naturaleza muy compleja de los genomas del cáncer . Los desarrollos recientes, como la secuenciación de alto rendimiento [15] y los microarrays de ADN personalizados , prometen la introducción de métodos más eficientes. [dieciséis]