La esclerodermia sistémica, o esclerosis sistémica , es una enfermedad reumática autoinmune caracterizada por la producción y acumulación excesivas de colágeno , llamado fibrosis , en la piel y los órganos internos y por lesiones en las arterias pequeñas . Hay dos subgrupos principales de esclerosis sistémica según el grado de afectación cutánea: limitada y difusa. La forma limitada afecta áreas debajo, pero no arriba, de los codos y rodillas con o sin compromiso de la cara. La forma difusa también afecta la piel por encima de los codos y las rodillas y también puede extenderse al torso . Órganos viscerales , incluidos los riñones., el corazón , los pulmones y el tracto gastrointestinal también pueden verse afectados por el proceso fibrótico. El pronóstico está determinado por la forma de la enfermedad y el grado de afectación visceral. Los pacientes con esclerosis sistémica limitada tienen un mejor pronóstico que aquellos con la forma difusa. La muerte suele ser causada por afectación de los pulmones, el corazón y los riñones. El riesgo de cáncer aumenta ligeramente. [1]
Esclerodermia sistémica | |
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Otros nombres | Esclerodermia difusa, esclerosis sistémica |
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Aspecto clínico de acrosclerotic pieza de harina de necrosis del pulgar en un paciente con esclerosis sistémica. | |
Especialidad | Reumatología ![]() |
Las tasas de supervivencia han aumentado considerablemente con un tratamiento eficaz para la insuficiencia renal . Las terapias incluyen fármacos inmunosupresores y, en algunos casos, glucocorticoides . [2]
Signos y síntomas
C alcinosis , R fenómeno de Aynaud , E disfunción sophageal , S clerodactyly , y T elangiectasia ( síndrome CREST ) están asociados con esclerodermia limitada. Otros síntomas incluyen:
Síntomas de la piel
En la piel, la esclerosis sistémica provoca endurecimiento y cicatrización. La piel puede aparecer tirante, rojiza o escamosa. Los vasos sanguíneos también pueden ser más visibles. Cuando se ven afectadas grandes áreas, la pérdida de grasa y músculo puede debilitar las extremidades y afectar la apariencia. Los pacientes informan picazón severa y recurrente de grandes áreas de la piel. La gravedad de estos síntomas varía mucho entre los pacientes: algunos tienen esclerodermia de solo un área limitada de la piel (como los dedos) y poca afectación del tejido subyacente, mientras que otros tienen una afectación progresiva de la piel. [3] Las úlceras digitales (heridas abiertas, especialmente en las yemas de los dedos y, con menos frecuencia, en los nudillos) no son infrecuentes. [4]
Otros órganos
La esclerodermia difusa puede causar complicaciones musculoesqueléticas , pulmonares, gastrointestinales, renales y de otro tipo. [5] Los pacientes con mayor compromiso cutáneo tienen más probabilidades de tener compromiso de los tejidos y órganos internos. La mayoría de los pacientes (más del 80%) tienen síntomas vasculares y el fenómeno de Raynaud, que conduce a ataques de decoloración de manos y pies en respuesta al frío. El Raynaud normalmente afecta los dedos de las manos y los pies. La esclerodermia sistémica y la enfermedad de Raynaud pueden causar úlceras dolorosas en los dedos de las manos o de los pies, que se conocen como úlceras digitales. La calcinosis (depósito de calcio en bultos debajo de la piel) también es común en la esclerodermia sistémica y, a menudo, se observa cerca de los codos, las rodillas u otras articulaciones . [6]
- Musculoesquelético
Los primeros síntomas articulares que presentan los pacientes con esclerodermia suelen ser dolores articulares inespecíficos , que pueden provocar artritis o causar molestias en los tendones o los músculos . [5] La movilidad articular, especialmente de las pequeñas articulaciones de la mano, puede verse restringida por calcinosis o engrosamiento de la piel. [7] Los pacientes pueden desarrollar debilidad muscular o miopatía , ya sea por la enfermedad o sus tratamientos. [8]
- Pulmones
En las pruebas de función pulmonar se observa de forma casi universal alguna alteración de la función pulmonar en pacientes con esclerodermia difusa , [9] pero no necesariamente causa síntomas, como dificultad para respirar. Algunos pacientes pueden desarrollar hipertensión pulmonar o elevación de la presión de las arterias pulmonares . Esto puede ser progresivo y provocar insuficiencia cardíaca del lado derecho . La manifestación más temprana de esto puede ser una disminución de la capacidad de difusión en las pruebas de función pulmonar. [ cita requerida ] Otras complicaciones pulmonares en la enfermedad más avanzada incluyen neumonía por aspiración , hemorragia pulmonar y neumotórax . [5]
- Tracto digestivo
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La esclerodermia difusa puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. [10] La manifestación más común en el esófago es la esofagitis por reflujo , que puede complicarse con estenosis esofágicas o estrechamiento benigno del esófago. [11] Esto se trata mejor inicialmente con inhibidores de la bomba de protones para la supresión de ácido, [12] pero puede requerir dilatación con bujía en el caso de estenosis. [10]
La esclerodermia puede disminuir la motilidad en cualquier parte del tracto gastrointestinal. [10] La fuente más común de disminución de la motilidad es el esófago y el esfínter esofágico inferior, lo que provoca disfagia y dolor en el pecho. A medida que avanza la esclerodermia, la afectación del esófago por anomalías en la motilidad disminuida puede empeorar debido a la fibrosis progresiva (cicatrización). Si esto no se trata, el ácido del estómago puede regresar al esófago, causando esofagitis y enfermedad por reflujo gastroesofágico . La cicatrización adicional del daño por ácido en la parte inferior del esófago muchas veces conduce al desarrollo de un estrechamiento fibrótico, también conocido como estenosis, que puede tratarse mediante dilatación, y esófago de Barrett . [ cita requerida ]
En pacientes con trastornos neuromusculares, particularmente esclerosis sistémica progresiva y miopatía visceral, el duodeno está frecuentemente afectado. Puede ocurrir dilatación, que a menudo es más pronunciada en la segunda, tercera y cuarta partes. El duodeno dilatado puede tardar en vaciarse y el órgano atónico muy dilatado puede producir un efecto de sumidero. [ cita requerida ]
El intestino delgado también puede verse afectado, lo que lleva a un crecimiento excesivo de bacterias y mala absorción de sales biliares , grasas , carbohidratos , proteínas y vitaminas . El colon puede estar afectado y causar pseudoobstrucción o colitis isquémica . [5]
Las complicaciones más raras incluyen neumatosis cistoide intestinal o bolsas de gas en la pared intestinal, divertículos de boca ancha en el colon y el esófago y fibrosis hepática . Los pacientes con afectación gastrointestinal grave pueden sufrir una desnutrición profunda . [11]
La esclerodermia también puede estar asociada con la ectasia vascular antral gástrica , también conocida como "estómago en sandía". Esta es una afección en la que proliferan vasos sanguíneos atípicos, generalmente en un patrón radialmente simétrico alrededor del píloro del estómago. Puede ser una causa de hemorragia digestiva alta o anemia ferropénica en pacientes con esclerodermia. [11]
- Riñones
La afectación renal, en la esclerodermia, se considera un factor de mal pronóstico y con frecuencia una causa de muerte. [13]
La complicación clínica más importante de la esclerodermia que afecta al riñón es la crisis renal de la esclerodermia (SRC), cuyos síntomas son hipertensión maligna (presión arterial alta con evidencia de daño orgánico agudo), hiperreninemia (niveles altos de renina), azotemia (insuficiencia renal con acumulación). de productos de desecho en la sangre) y anemia hemolítica microangiopática (destrucción de glóbulos rojos). [14] Aparte de la presión arterial alta, la hematuria (sangre en la orina) y la proteinuria (pérdida de proteínas en la orina) pueden ser indicativas de SRC. [15]
En el pasado, SRC era casi uniformemente fatal. [16] Si bien los resultados han mejorado significativamente con el uso de inhibidores de la ECA , [17] [18] el pronóstico a menudo es reservado, ya que un número significativo de pacientes son refractarios al tratamiento y desarrollan insuficiencia renal . Aproximadamente 7 a 9% de todos los pacientes con esclerodermia cutánea difusa desarrollan crisis renal en algún momento del curso de su enfermedad. [19] [20] Los pacientes que tienen un compromiso rápido de la piel tienen el riesgo más alto de complicaciones renales. [21] Es más común en la esclerodermia cutánea difusa y, a menudo, se asocia con anticuerpos contra la ARN polimerasa (en 59% de los casos). Muchos proceden a la diálisis, aunque en aproximadamente un tercio de los casos esta se puede suspender dentro de los tres años. Una edad más alta y (paradójicamente) una presión arterial más baja en el momento de la presentación hacen que sea más probable que se necesite diálisis. [22]
Los tratamientos para SRC incluyen inhibidores de la ECA. Actualmente no se recomienda el uso profiláctico de inhibidores de la ECA, ya que datos recientes sugieren un peor pronóstico en pacientes tratados con estos fármacos antes del desarrollo de una crisis renal. [23] [ fuente médica no confiable? ] Se sabe que los riñones trasplantados se ven afectados por la esclerodermia, y se cree que los pacientes con enfermedad renal de inicio temprano (dentro de un año del diagnóstico de esclerodermia) tienen el mayor riesgo de recurrencia. [24]
Causas
No se ha identificado una causa clara de la esclerodermia y la esclerosis sistémica. La predisposición genética parece ser limitada, ya que la concordancia genética es pequeña; aún así, a menudo se observa una predisposición familiar a las enfermedades autoinmunes. Los polimorfismos en COL1A2 y TGF-β1 pueden influir en la gravedad y el desarrollo de la enfermedad. La evidencia que implica al citomegalovirus (CMV) como el epítopo original de la reacción inmune es limitada, al igual que el parvovirus B19. [25] Los disolventes orgánicos y otros agentes químicos se han relacionado con la esclerodermia. [26]
One of the suspected mechanisms behind the autoimmune phenomenon is the existence of microchimerism, i.e. fetal cells circulating in maternal blood, triggering an immune reaction to what is perceived as foreign material.[27][26]
A distinct form of scleroderma and systemic sclerosis may develop in patients with chronic kidney failure. This form, nephrogenic fibrosing dermopathy or nephrogenic systemic fibrosis,[28][29][30][31] has been linked to exposure to gadolinium-containing radiocontrast.[32]
Bleomycin[33] (a chemotherapeutic agent) and possibly taxane chemotherapy[34] may cause scleroderma, and occupational exposure to solvents has been linked to an increased risk of systemic sclerosis.[35]
Fisiopatología
Overproduction of collagen is thought to result from an autoimmune dysfunction, in which the immune system starts to attack the kinetochore of the chromosomes. This would lead to genetic malfunction of nearby genes. T cells accumulate in the skin; these are thought to secrete cytokines and other proteins that stimulate collagen deposition. Stimulation of the fibroblast, in particular, seems to be crucial to the disease process, and studies have converged on the potential factors that produce this effect.[26]
A significant player in the process is transforming growth factor (TGFβ). This protein appears to be overproduced, and the fibroblast (possibly in response to other stimuli) also overexpresses the receptor for this mediator. An intracellular pathway (consisting of SMAD2/SMAD3, SMAD4, and the inhibitor SMAD7) is responsible for the secondary messenger system that induces transcription of the proteins and enzymes responsible for collagen deposition. Sp1 is a transcription factor most closely studied in this context. Apart from TGFβ, connective tissue growth factor (CTGF) has a possible role.[26] Indeed, a common CTGF gene polymorphism is present at an increased level in systemic sclerosis.[36]
Damage to endothelium is an early abnormality in the development of scleroderma, and this, too, seems to be due to collagen accumulation by fibroblasts, although direct alterations by cytokines, platelet adhesion, and a type II hypersensitivity reaction similarly have been implicated. Increased endothelin and decreased vasodilation have been documented.[26]
Jimenez and Derk[26] describe three theories about the development of scleroderma:
- The abnormalities are primarily due to a physical agent, and all other changes are secondary or reactive to this direct insult.
- The initial event is fetomaternal cell transfer causing microchimerism, with a second summative cause (e.g. environmental) leading to the actual development of the disease.
- Physical causes lead to phenotypic alterations in susceptible cells (e.g. due to genetic makeup), which then effectuate DNA changes yhat alter the cells' behavior.
Diagnóstico
In 1980, the American College of Rheumatology agreed on diagnostic criteria for scleroderma.[37]
Diagnosis is by clinical suspicion, presence of autoantibodies (specifically anticentromere and anti-scl70/antitopoisomerase antibodies), and occasionally by biopsy. Of the antibodies, 90% have a detectable antinuclear antibody. Anticentromere antibody is more common in the limited form (80-90%) than in the diffuse form (10%), and anti-scl70 is more common in the diffuse form (30-40%) and in African-American patients (who are more susceptible to the systemic form).[26]
Other conditions may mimic systemic sclerosis by causing hardening of the skin. Diagnostic hints that another disorder is responsible include the absence of Raynaud's phenomenon, a lack of abnormalities in the skin on the hands, a lack of internal organ involvement, and a normal antinuclear antibodies test result.[38]
Tratamiento
No cure for scleroderma is known, though treatments exist for some of the symptoms, including drugs that soften the skin and reduce inflammation. Some patients may benefit from exposure to heat.[39] Holistic care of patients comprising patient education tailored to patients' education level is useful in view of the complex nature of the disease symptoms and progress.[40]
Topical/symptomatic
Topical treatment for the skin changes of scleroderma do not alter the disease course, but may improve pain and ulceration. A range of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, such as naproxen, can be used to ease painful symptoms.[citation needed] The benefit from steroids such as prednisone is limited.[citation needed] Episodes of Raynaud's phenomenon sometimes respond to nifedipine or other calcium channel blockers; severe digital ulceration may respond to prostacyclin analogue iloprost, and the dual endothelin-receptor antagonist bosentan may be beneficial for Raynaud's phenomenon.[41] Skin tightness may be treated systemically with methotrexate and ciclosporin.[41] and the skin thickness can be treated with penicillamine.
Kidney disease
Scleroderma renal crisis, the occurrence of acute kidney injury, and malignant hypertension (very high blood pressure with evidence of organ damage) in people with scleroderma are effectively treated with drugs from the class of the ACE inhibitors. The benefit of ACE inhibitors extends even to those who have to commence dialysis to treat their kidney disease, and may give sufficient benefit to allow the discontinuation of renal replacement therapy.[41]
Lung disease
Active alveolitis is often treated with pulses of cyclophosphamide, often together with a small dose of steroids. The benefit of this intervention is modest.[42][43]
Pulmonary hypertension may be treated with epoprostenol, treprostinil, bosentan, and possibly aerolized iloprost.[41] Nintedanib was approved for use in the United States Food and Drug Administration on September 6, 2019, to slow the rate of decline in pulmonary function in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD).[44][45]
Other
Some evidence indicates that plasmapheresis (therapeutic plasma exchange) can be used to treat the systemic form of scleroderma. In Italy, it is a government-approved treatment option. This is done by replacing blood plasma with a fluid consisting of albumin, and is thought to keep the disease at bay by reducing the circulation of scleroderma autoantibodies.[46]
Epidemiología
Systemic scleroderma is a rare disease, with an annual incidence that varies in different populations. Estimates of incidence (new cases per million people) range from 3.7 to 43 in the United Kingdom and Europe, 7.2 in Japan, 10.9 in Taiwan, 12.0 to 22.8 in Australia, 13.9 to 21.0 in the United States, and 21.2 in Buenos Aires.[47] The interval of peak onset starts at age 30[48] and ends at age 50.[48]
Globally, estimates of prevalence vary from 31.0 to 658.6 affected people per million.[47] Systemic sclerosis has a female:male ratio of 3:1 (8:1 in mid- to late childbearing years). Incidence is twice as high among African Americans. The Choctaw Native Americans in Oklahoma have the highest prevalence in the world (469 per 100,000).[citation needed]
The disease has some hereditary association. It may also be caused by an immune reaction to a virus (molecular mimicry) or by toxins.[2]
sociedad y Cultura
Support groups
The Juvenile Scleroderma Network is an organization dedicated to providing emotional support and educational information to parents and their children living with juvenile scleroderma, supporting pediatric research to identify the cause of and the cure for juvenile scleroderma, and enhancing public awareness.[49]
In the US, the Scleroderma Foundation is dedicated to raise awareness of the disease and assist those who are affected.[50]
The Scleroderma Research Foundation sponsors research into the condition.[51] Comedian and television presenter Bob Saget, a board member of the SRF, directed the 1996 ABC TV movie For Hope, starring Dana Delany, which depicts a young woman fatally affected by scleroderma; the film was based on the experiences of Saget's sister Gay.[52]
Scleroderma and Raynaud's UK is a British charity formed by the merger of two smaller organisations in 2016 to provide support for people with scleroderma and fund research into the condition.[53][54]
Pronóstico
A 2018 study placed 10-year survival rates at 88%, without differentiation based on subtype. Diffuse systemic sclerosis, internal organ complications, and older age at diagnosis are associated with worse prognoses.[55]
Investigar
Given the difficulty in treating scleroderma, treatments with a smaller evidence base are often tried to control the disease. These include antithymocyte globulin and mycophenolate mofetil; some reports have shown improvements in the skin symptoms, as well as delaying the progress of systemic disease, but neither has been subjected to large clinical trials.[41]
Autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is based on the assumption that autoimmune diseases such as systemic sclerosis occur when the white blood cells of the immune system attack the body. In this treatment, stem cells from the patient's blood are extracted and stored to preserve them. The patient's white blood cells are destroyed with cyclophosphamide and rabbit antibodies against the white blood cells. Then, the stored blood is returned to the patient's bloodstream to reconstitute a healthy blood and immune system that will not attack the body. The results of a phase-III trial, the Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma (ASTIS) trial, with 156 patients, were published in 2014. HSCT itself has a high treatment mortality, so in the first year, the survival of patients in the treatment group was lower than the placebo group, but at the end of 10 years, the survival in the treatment group was significantly higher. The authors concluded that HSCT could be effective, if limited to patients who were healthy enough to survive HSCT itself. Therefore, HSCT should be given early in the progression of the disease, before it does damage. Patients with heart disease, and patients who smoked cigarettes, were less likely to survive.[56][57] Another trial, the Stem Cell Transplant vs. Cyclophosphamide (SCOT) trial, is ongoing.[58]
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