En biología molecular y genética , la traducción es el proceso por el cual los ribosomas en el citoplasma o retículo endoplásmico sintetizan proteínas después del proceso de transcripción de ADN a ARN en el núcleo de la célula . Todo el proceso se llama expresión genética .
En la traducción, el ARN mensajero (ARNm) se decodifica en un ribosoma, fuera del núcleo, para producir una cadena de aminoácidos o polipéptido específico . El polipéptido luego se pliega en una proteína activa y realiza sus funciones en la célula. El ribosoma facilita la decodificación al inducir la unión de secuencias anticodón de ARNt complementarias a codones de ARNm . Los ARNt transportan aminoácidos específicos que se encadenan juntos en un polipéptido a medida que el ARNm pasa y es "leído" por el ribosoma.
La traducción se desarrolla en tres fases:
- Iniciación : el ribosoma se ensambla alrededor del ARNm objetivo. El primer ARNt se une al codón de inicio .
- Elongación : El último ARNt validado por la subunidad ribosómica pequeña ( acomodación ) transfiere el aminoácido que transporta a la subunidad ribosómica grande que lo une al del ARNt previamente admitido ( transpeptidación ). El ribosoma luego se mueve al siguiente codón de ARNm para continuar el proceso ( translocación ), creando una cadena de aminoácidos.
- Terminación : cuando se alcanza un codón de terminación, el ribosoma libera el polipéptido.
En los procariotas (bacterias y arqueas), la traducción se produce en el citoplasma, donde las subunidades grandes y pequeñas del ribosoma se unen al ARNm. En eucariotas , la traducción se produce en el citosol o a través de la membrana del retículo endoplásmico en un proceso llamado translocación cotraduccional . En la translocación co-traduccional, todo el complejo ribosoma / ARNm se une a la membrana externa del retículo endoplásmico rugoso (RE) y la nueva proteína se sintetiza y libera en el RE; el polipéptido recién creado puede almacenarse dentro del RE para el futuro transporte de vesículas y secreción fuera de la célula, o secretarse inmediatamente.
Muchos tipos de ARN transcrito, como el ARN de transferencia, el ARN ribosómico y el ARN nuclear pequeño, no se traducen en proteínas.
Varios antibióticos actúan inhibiendo la traducción. Estos incluyen anisomicina , cicloheximida , cloranfenicol , tetraciclina , estreptomicina , eritromicina y puromicina . Los ribosomas procarióticos tienen una estructura diferente a la de los ribosomas eucarióticos y, por lo tanto, los antibióticos pueden atacar específicamente las infecciones bacterianas sin dañar las células del huésped eucariótico .
Mecanismos básicos
El proceso básico de producción de proteínas es la adición de un aminoácido a la vez hasta el final de una proteína. Esta operación la realiza un ribosoma . Un ribosoma está formado por dos subunidades, una subunidad pequeña y una subunidad grande. Estas subunidades se unen antes de la traducción del ARNm en una proteína para proporcionar una ubicación para que se lleve a cabo la traducción y se produzca un polipéptido. [1] La elección del tipo de aminoácido que se agregará está determinada por una molécula de ARNm . Cada aminoácido añadido se corresponde con una subsecuencia de tres nucleótidos del ARNm. Para cada triplete posible, se acepta el aminoácido correspondiente. Los aminoácidos sucesivos añadidos a la cadena se emparejan con tripletes de nucleótidos sucesivos en el ARNm. De esta manera, la secuencia de nucleótidos en la cadena de ARNm molde determina la secuencia de aminoácidos en la cadena de aminoácidos generada. [2] La adición de un aminoácido se produce en el extremo C-terminal del péptido y, por tanto, se dice que la traducción está dirigida de amino a carboxilo. [3]
El ARNm transporta información genética codificada como una secuencia de ribonucleótidos desde los cromosomas hasta los ribosomas. Los ribonucleótidos son "leídos" por la maquinaria de traducción en una secuencia de tripletes de nucleótidos llamados codones. Cada uno de esos tripletes codifica un aminoácido específico .
Las moléculas de ribosoma traducen este código en una secuencia específica de aminoácidos. El ribosoma es una estructura de múltiples subunidades que contiene ARNr y proteínas. Es la "fábrica" donde los aminoácidos se ensamblan en proteínas. Los ARNt son pequeñas cadenas de ARN no codificantes (74 a 93 nucleótidos) que transportan aminoácidos al ribosoma. Los ARNt tienen un sitio para la unión de aminoácidos y un sitio llamado anticodón. El anticodón es un triplete de ARN complementario al triplete de ARNm que codifica su aminoácido carga .
Sintetasas aminoacil tRNA ( enzimas ) catalizan la unión entre específicos tRNAs y los aminoácidos que sus secuencias de anticodón requieren. El producto de esta reacción es un aminoacil-tRNA . En las bacterias, este aminoacil-tRNA es transportado al ribosoma por EF-Tu , donde los codones de mRNA se emparejan a través del apareamiento de bases complementarias con anticodones de tRNA específicos . Las aminoacil-tRNA sintetasas que emparejan erróneamente los tRNA con los aminoácidos incorrectos pueden producir aminoacil-tRNA mal cargados, lo que puede resultar en aminoácidos inapropiados en la posición respectiva en la proteína. Esta "mala traducción" [4] del código genético ocurre naturalmente a niveles bajos en la mayoría de los organismos, pero ciertos entornos celulares provocan un aumento en la decodificación permisiva del ARNm, a veces en beneficio de la célula.
El ribosoma tiene tres sitios para que el tRNA se una. Son el sitio aminoacilo (abreviado A), el sitio peptidilo (abreviado P) y el sitio de salida (abreviado E). Con respecto al ARNm, los tres sitios están orientados 5 'a 3' EPA, porque los ribosomas se mueven hacia el extremo 3 'del ARNm. El sitio A une el ARNt entrante con el codón complementario del ARNm. El sitio P contiene el ARNt con la cadena polipeptídica en crecimiento. El sitio E contiene el ARNt sin su aminoácido. Cuando un aminoacil-tRNA se une inicialmente a su codón correspondiente en el mRNA, está en el sitio A. Luego, se forma un enlace peptídico entre el aminoácido del tRNA en el sitio A y el aminoácido del tRNA cargado en el sitio P. La cadena polipeptídica en crecimiento se transfiere al ARNt en el sitio A. Ocurre una translocación, moviendo el ARNt en el sitio P, ahora sin un aminoácido, al sitio E; el ARNt que estaba en el sitio A, ahora cargado con la cadena polipeptídica, se mueve al sitio P. El tRNA en el sitio E sale y otro aminoacil-tRNA entra en el sitio A para repetir el proceso. [5]
Después de que se agrega el nuevo aminoácido a la cadena, y después de que el ARNm se libera del núcleo al núcleo del ribosoma, la energía proporcionada por la hidrólisis de un GTP unido a la translocasa EF-G (en bacterias ) y un / eEF-2 (en eucariotas y arqueas ) mueve el ribosoma hacia abajo un codón hacia el extremo 3 ' . La energía requerida para la traducción de proteínas es significativa. Para una proteína que contiene n aminoácidos, el número de enlaces fosfato de alta energía necesarios para traducirla es 4 n -1 [ cita requerida ] . La tasa de traducción varía; es significativamente mayor en células procariotas (hasta 17-21 residuos de aminoácidos por segundo) que en células eucariotas (hasta 6-9 residuos de aminoácidos por segundo). [6]
Aunque los ribosomas suelen considerarse máquinas precisas y procesadoras, el proceso de traducción está sujeto a errores que pueden conducir a la síntesis de proteínas erróneas o al abandono prematuro de la traducción. Se ha estimado que la tasa de error en la síntesis de proteínas está entre 1/10 5 y 1/10 3 aminoácidos mal incorporados, dependiendo de las condiciones experimentales. [7] En cambio, se ha estimado que la tasa de abandono prematuro de la traducción es del orden de magnitud de 10 -4 eventos por codón traducido. [8] El aminoácido correcto se une covalentemente al ARN de transferencia correcto (ARNt) mediante amino acil transferasas. El aminoácido está unido por su grupo carboxilo al 3 'OH del tRNA por un enlace éster . Cuando el tRNA tiene un aminoácido ligado a él, el tRNA se denomina "cargado". La iniciación implica la unión de la pequeña subunidad del ribosoma al extremo 5 'del ARNm con la ayuda de factores de iniciación (IF). En las bacterias y una minoría de arqueas, el inicio de la síntesis de proteínas implica el reconocimiento de una secuencia de inicio rica en purinas en el ARNm llamada secuencia Shine-Delgarno. La secuencia de Shine-Delgarno se une a una secuencia complementaria rica en pirimidina en el extremo 3 'de la parte del ARNr 16S de la subunidad ribosómica 30S. La unión de estas secuencias complementarias asegura que la subunidad ribosómica 30S esté unida al ARNm y esté alineada de manera que el codón de iniciación se coloque en la porción 30S del sitio P. Una vez que el mRNA y la subunidad 30S se unen correctamente, un factor de iniciación lleva el complejo iniciador tRNA-aminoácido, f-Met-tRNA, al sitio 30SP. La fase de inicio se completa una vez que una subunidad 50S se une a la subunidad 30, formando un ribosoma 70S activo. [9] La terminación del polipéptido ocurre cuando el sitio A del ribosoma está ocupado por un codón de terminación (UAA, UAG o UGA) en el ARNm. El tRNA generalmente no puede reconocer o unirse a los codones de parada. En cambio, el codón de parada induce la unión de una proteína del factor de liberación . [10] (RF1 & RF2) que provoca el desensamblaje de todo el complejo ribosoma / mRNA mediante la hidrólisis de la cadena polipeptídica del centro de peptidil transferasa del ribosoma [11] Los fármacos o motivos de secuencia especial en el mRNA pueden cambiar la estructura ribosómica de modo que los ARNt casi afines se unen al codón de terminación en lugar de a los factores de liberación. En tales casos de "lectura completa de la traducción", la traducción continúa hasta que el ribosoma encuentra el siguiente codón de parada. [12]
El proceso de traducción está altamente regulado en organismos eucariotas y procariotas. La regulación de la traducción puede afectar la tasa global de síntesis de proteínas, que está estrechamente relacionada con el estado metabólico y proliferativo de una célula. Además, un trabajo reciente ha revelado que las diferencias genéticas y su posterior expresión como ARNm también pueden afectar la tasa de traducción de una manera específica de ARN. [13]
Significación clínica
El control traslacional es fundamental para el desarrollo y la supervivencia del cáncer . Las células cancerosas deben regular con frecuencia la fase de traducción de la expresión génica, aunque no se comprende completamente por qué la traducción se dirige a pasos como la transcripción. Si bien las células cancerosas a menudo tienen factores de traducción alterados genéticamente, es mucho más común que las células cancerosas modifiquen los niveles de factores de traducción existentes. [14] Varias vías de señalización oncogénicas importantes, incluidas las vías RAS-MAPK , PI3K / AKT / mTOR , MYC y WNT-β-catenina , finalmente reprograman el genoma mediante la traducción. [15] Las células cancerosas también controlan la traducción para adaptarse al estrés celular. Durante el estrés, la célula traduce ARNm que pueden mitigar el estrés y promover la supervivencia. Un ejemplo de esto es la expresión de AMPK en varios cánceres; su activación desencadena una cascada que, en última instancia, puede permitir que el cáncer escape a la apoptosis (muerte celular programada) provocada por la privación de la nutrición. Las futuras terapias contra el cáncer pueden implicar la interrupción de la maquinaria de traducción de la célula para contrarrestar los efectos posteriores del cáncer. [14]
Modelado matemático de la traducción
La descripción del proceso de transcripción-traducción, mencionando solo los procesos "elementales" más básicos, consta de:
- producción de moléculas de ARNm (incluido el empalme),
- iniciación de estas moléculas con la ayuda de factores de iniciación (por ejemplo, la iniciación puede incluir el paso de circularización, aunque no es un requisito universal),
- inicio de la traducción, reclutamiento de la subunidad ribosomal pequeña,
- ensamblaje de ribosomas completos,
- alargamiento (es decir, movimiento de los ribosomas a lo largo del ARNm con producción de proteína),
- terminación de la traducción,
- degradación de moléculas de ARNm,
- degradación de proteínas.
El proceso de síntesis y traducción de proteínas es objeto de modelado matemático desde hace mucho tiempo a partir de los primeros modelos cinéticos detallados como [17] u otros que tienen en cuenta aspectos estocásticos de la traducción y utilizan simulaciones por ordenador. En las últimas cuatro décadas se han desarrollado y analizado muchos modelos de síntesis de proteínas basados en la cinética química. [18] [19] Más allá de la cinética química, se han aplicado varios formalismos de modelado como el proceso de exclusión simple totalmente asimétrico (TASEP) , [19] las redes booleanas probabilísticas (PBN) , las redes de Petri y el álgebra max-plus para modelar la cinética detallada de síntesis de proteínas o algunas de sus etapas. Se ha desarrollado un modelo básico de síntesis de proteínas que tuvo en cuenta los ocho procesos "elementales", [16] siguiendo el paradigma de que "los modelos útiles son simples y extensibles". [20] El modelo más simple M0 está representado por el mecanismo cinético de reacción (Figura M0). Se generalizó para incluir 40S, 60S y la unión de factores de iniciación (IF) (Figura M1 '). Se amplió aún más para incluir el efecto del microARN en la síntesis de proteínas. [21] La mayoría de los modelos en esta jerarquía se pueden resolver analíticamente. Estas soluciones se utilizaron para extraer 'firmas cinéticas' de diferentes mecanismos específicos de regulación de la síntesis.
Codigo genetico
Mientras que otros aspectos como la estructura 3D, denominada estructura terciaria , de la proteína solo pueden predecirse utilizando algoritmos sofisticados , la secuencia de aminoácidos, denominada estructura primaria , se puede determinar únicamente a partir de la secuencia de ácido nucleico con la ayuda de una tabla de traducción .
Este enfoque puede no dar la composición correcta de aminoácidos de la proteína, en particular si se incorporan aminoácidos no convencionales como la selenocisteína en la proteína, que está codificada por un codón de parada convencional en combinación con una horquilla corriente abajo (secuencia de inserción de SElenoCisteína, o SECIS).
Hay muchos programas de computadora capaces de traducir una secuencia de ADN / ARN en una secuencia de proteína. Normalmente, esto se realiza utilizando el Código Genético Estándar, sin embargo, pocos programas pueden manejar todos los casos "especiales", como el uso de codones de iniciación alternativos que son biológicamente significativos. Por ejemplo, el codón de inicio alternativo raro CTG codifica para metionina cuando se usa como codón de inicio, y para leucina en todas las demás posiciones.
Ejemplo: tabla de traducción condensada para el código genético estándar (de la página web de taxonomía del NCBI ).
AAs = FFLLSSSSYY ** CC * WLLLLPPPPHHQQRRRRIIIMTTTTNNKKSSRRVVVVAAAADDEEGGGG Comienza = --- M --------------- M --------------- M ------------ ---------------- Base1 = TTTTTTTTTTTTTTTTCCCCCCCCCCCCCCCCAAAAAAAAAAAAAAAGGGGGGGGGGGGGGGG Base2 = TTTTCCCCAAAAGGGGTTTTCCCCAAAAGGGGTTTTCCCCAAAAGGGGTTTTCCCCAAAAGGGG Base3 = TCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAGTCAG
La fila de "inicios" indica tres codones de inicio, UUG, CUG y el muy común AUG. También indica el primer residuo de aminoácido cuando se interpreta como un comienzo: en este caso es todo metionina.
Tablas de traducción
Incluso cuando se trabaja con secuencias eucariotas ordinarias, como el genoma de levadura , a menudo se desea poder utilizar tablas de traducción alternativas, es decir, para la traducción de los genes mitocondriales. Actualmente, las siguientes tablas de traducción están definidas por el NCBI Taxonomy Group para la traducción de las secuencias en GenBank : [22]
- El código estándar
- El código mitocondrial de los vertebrados
- El código mitocondrial de la levadura
- El código mitocondrial de moho, protozoario y celentéreo y el código de micoplasma / espiroplasma
- El código mitocondrial de los invertebrados
- El código nuclear ciliado, dasycladáceo y hexamita
- El código del cinetoplasto
- El código mitocondrial del equinodermo y del gusano plano
- El código nuclear euplótico
- El código de plastidios bacterianos, arqueales y vegetales.
- El código nuclear de levadura alternativo
- El código mitocondrial ascidiano
- El código mitocondrial alternativo del gusano plano
- El código nuclear Blefarisma
- El código mitocondrial clorofíceo
- El código mitocondrial de los trematodos
- El código mitocondrial del Scenedesmus obliquus
- El código mitocondrial de Thraustochytrium
- El código mitocondrial de Pterobranchia
- La división candidata SR1 y el código gracilibacteria
- El código nuclear de Pachysolen tannophilus
- El código nuclear karyorelict
- El código nuclear del condilostoma
- El código nuclear del mesodinio
- El código nuclear de Peritrich
- El código nuclear de Blastocrithidia
- El código mitocondrial de Cephalodiscidae
Ver también
- Biología Celular)
- División celular
- Tabla de codones de ADN
- Epigenética
- Código genético ampliado
- La expresion genica
- Regulación genética
- Gene
- Genoma
- La vida
- Métodos proteicos
- Codón de inicio
Referencias
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enlaces externos
- Colección de animación de celda virtual: Introducción a la traducción
- Herramienta de traducción (de la secuencia de ADN o ARN)