La helicasa RecQ es una familia de enzimas helicasas encontradas inicialmente en Escherichia coli [1] que ha demostrado ser importante en el mantenimiento del genoma. [2] [3] [4] Funcionan al catalizar la reacción ATP + H 2 O → ADP + P y, por lo tanto, impulsan el desenrollado del ADN emparejado y la translocación en la dirección 3' a 5'. Estas enzimas también pueden impulsar la reacción NTP + H 2 O → NDP + P para impulsar el desenrollado de ADN o ARN .
En los procariotas, RecQ es necesario para la recombinación de plásmidos y la reparación del ADN a partir de la luz ultravioleta, los radicales libres y los agentes alquilantes. Esta proteína también puede revertir el daño causado por errores de replicación. En eucariotas, la replicación no procede normalmente en ausencia de las proteínas RecQ, que también funcionan en el envejecimiento, el silenciamiento, la recombinación y la reparación del ADN.
La eliminación de los residuos N-terminales (dominios helicasa y RecQ-Ct) afecta tanto la actividad helicasa como la ATPasa, pero no tiene efecto sobre la capacidad de unión de RecQ, lo que implica que el extremo N funciona como el extremo catalítico. Los truncamientos del extremo C-terminal (dominio HRDC) comprometen la capacidad de unión de RecQ pero no la función catalítica. La importancia de RecQ en las funciones celulares se ejemplifica con las enfermedades humanas, que conducen a la inestabilidad genómica y una predisposición al cáncer.
Hay al menos cinco genes RecQ humanos; y las mutaciones en tres genes RecQ humanos están implicadas en enfermedades humanas hereditarias: el gen WRN en el síndrome de Werner (WS), el gen BLM en el síndrome de Bloom (BS) y RECQL4 en el síndrome de Rothmund-Thomson . [5] Estos síndromes se caracterizan por un envejecimiento prematuro y pueden dar lugar a enfermedades como el cáncer , la diabetes tipo 2 , la osteoporosis y la aterosclerosis ., que se encuentran comúnmente en la vejez. Estas enfermedades están asociadas con una alta incidencia de anomalías cromosómicas, que incluyen rupturas cromosómicas, reordenamientos complejos, deleciones y translocaciones, mutaciones específicas del sitio y, en particular, intercambios de cromátidas hermanas (más comunes en BS) que se cree que son causados por un alto nivel de somática. recombinación
La función adecuada de las helicasas RecQ requiere la interacción específica con la topoisomerasaIII (Top 3). Top 3 cambia el estado topológico del ADN al unir y escindir el ADN monocatenario y pasar un segmento de ADN monocatenario o bicatenario a través de la ruptura transitoria y finalmente volver a ligar la ruptura. La interacción de la helicasa RecQ con la topoisomerasa III en la región N-terminal está implicada en la supresión de la recombinación espontánea e inducida por daño y la ausencia de esta interacción da como resultado un fenotipo letal o muy grave. La imagen emergente claramente es que las helicasas RecQ junto con Top 3 están involucradas en el mantenimiento de la estabilidad e integridad genómica al controlar los eventos de recombinación y reparar el daño del ADN en la fase G2 del ciclo celular. La importancia de RecQ para la integridad genómica se ejemplifica con las enfermedades que surgen como consecuencia de mutaciones o disfunciones en las helicasas de RecQ;
La helicasa dependiente de ATP del síndrome de Werner (helicasa WRN) es inusual entre las helicasas de la familia de ADN RecQ por tener una actividad de exonucleasa adicional . WRN interactúa con DNA-PKcs y el complejo proteico Ku . Esta observación, combinada con la evidencia de que las células deficientes en WRN producen deleciones extensas en los sitios de unión de extremos de ADN no homólogos, sugiere un papel para la proteína WRN en el proceso de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ). [6] WRN también interactúa físicamente con el principal factor NHEJ X4L4 ( XRCC4 - complejo ADN ligasa 4 ). [7] X4L4 estimula la actividad de la exonucleasa WRN que probablemente facilita el procesamiento final del ADN antes de la unión final por parte de X4L4. [7]