La esclerodermia sistémica, o esclerosis sistémica , es una enfermedad reumática autoinmune caracterizada por la producción y acumulación excesivas de colágeno , llamado fibrosis , en la piel y los órganos internos y por lesiones en las arterias pequeñas . Hay dos subgrupos principales de esclerosis sistémica según el grado de afectación cutánea: limitada y difusa. La forma limitada afecta áreas debajo, pero no arriba, de los codos y rodillas con o sin compromiso de la cara. La forma difusa también afecta la piel por encima de los codos y las rodillas y también puede extenderse al torso . Órganos viscerales , incluidos los riñones., el corazón , los pulmones y el tracto gastrointestinal también pueden verse afectados por el proceso fibrótico. El pronóstico está determinado por la forma de la enfermedad y el grado de afectación visceral. Los pacientes con esclerosis sistémica limitada tienen un mejor pronóstico que aquellos con la forma difusa. La muerte es causada con mayor frecuencia por afectación pulmonar, cardíaca y renal. El riesgo de cáncer aumenta ligeramente. [1]
Esclerodermia sistémica | |
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Otros nombres | Esclerodermia difusa, esclerosis sistémica |
Aspecto clínico de acrosclerotic pieza de harina de necrosis del pulgar en un paciente con esclerosis sistémica. | |
Especialidad | Reumatología |
Las tasas de supervivencia han aumentado considerablemente con un tratamiento eficaz para la insuficiencia renal . Las terapias incluyen fármacos inmunosupresores y, en algunos casos, glucocorticoides . [2]
Signos y síntomas
C alcinosis , R fenómeno de Aynaud , E disfunción sophageal , S clerodactyly , y T elangiectasia ( síndrome CREST ) están asociados con esclerodermia limitada. Otros síntomas incluyen:
Síntomas de la piel
En la piel, la esclerosis sistémica provoca endurecimiento y cicatrización. La piel puede aparecer tirante, rojiza o escamosa. Los vasos sanguíneos también pueden ser más visibles. Cuando se ven afectadas grandes áreas, la pérdida de grasa y músculo puede debilitar las extremidades y afectar la apariencia. Los pacientes informan picazón severa y recurrente de grandes áreas de piel. La gravedad de estos síntomas varía mucho entre los pacientes: algunos tienen esclerodermia de solo un área limitada de la piel (como los dedos) y poca afectación del tejido subyacente, mientras que otros tienen afectación progresiva de la piel. [3] Las úlceras digitales (heridas abiertas, especialmente en las yemas de los dedos y, con menos frecuencia, en los nudillos) no son infrecuentes. [4]
Otros órganos
La esclerodermia difusa puede causar complicaciones musculoesqueléticas , pulmonares, gastrointestinales, renales y de otro tipo. [5] Los pacientes con mayor compromiso cutáneo tienen más probabilidades de tener compromiso de los tejidos y órganos internos. La mayoría de los pacientes (más del 80%) tienen síntomas vasculares y el fenómeno de Raynaud, que conduce a ataques de decoloración de manos y pies en respuesta al frío. El Raynaud normalmente afecta los dedos de las manos y los pies. La esclerodermia sistémica y la enfermedad de Raynaud pueden causar úlceras dolorosas en los dedos de las manos o de los pies, que se conocen como úlceras digitales. La calcinosis (depósito de calcio en bultos debajo de la piel) también es común en la esclerodermia sistémica y, a menudo, se observa cerca de los codos, las rodillas u otras articulaciones . [6]
- Musculoesquelético
Los primeros síntomas articulares que presentan los pacientes con esclerodermia suelen ser dolores articulares inespecíficos , que pueden provocar artritis o causar molestias en los tendones o los músculos . [5] La movilidad articular, especialmente de las pequeñas articulaciones de la mano, puede verse restringida por calcinosis o engrosamiento de la piel. [7] Los pacientes pueden desarrollar debilidad muscular o miopatía , ya sea por la enfermedad o sus tratamientos. [8]
- Pulmones
En las pruebas de función pulmonar se observa de forma casi universal alguna alteración de la función pulmonar en pacientes con esclerodermia difusa , [9] pero no necesariamente causa síntomas, como dificultad para respirar. Algunos pacientes pueden desarrollar hipertensión pulmonar o elevación de la presión de las arterias pulmonares . Esto puede ser progresivo y provocar insuficiencia cardíaca del lado derecho . La manifestación más temprana de esto puede ser una disminución de la capacidad de difusión en las pruebas de función pulmonar. [ cita requerida ] Otras complicaciones pulmonares en la enfermedad más avanzada incluyen neumonía por aspiración , hemorragia pulmonar y neumotórax . [5]
- Tracto digestivo
La esclerodermia difusa puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. [10] La manifestación más común en el esófago es la esofagitis por reflujo , que puede complicarse con estenosis esofágicas o estrechamiento benigno del esófago. [11] Esto se trata mejor inicialmente con inhibidores de la bomba de protones para la supresión de ácido, [12] pero puede requerir dilatación con bujía en el caso de estenosis. [10]
La esclerodermia puede disminuir la motilidad en cualquier parte del tracto gastrointestinal. [10] La fuente más común de disminución de la motilidad es el esófago y el esfínter esofágico inferior, lo que provoca disfagia y dolor en el pecho. A medida que avanza la esclerodermia, la afectación esofágica por anomalías en la motilidad disminuida puede empeorar debido a la fibrosis progresiva (cicatrización). Si esto no se trata, el ácido del estómago puede regresar al esófago, causando esofagitis y enfermedad por reflujo gastroesofágico . La cicatrización adicional del daño por ácido en la parte inferior del esófago muchas veces conduce al desarrollo de un estrechamiento fibrótico, también conocido como estenosis, que puede tratarse mediante dilatación, y esófago de Barrett . [ cita requerida ]
En pacientes con trastornos neuromusculares, particularmente esclerosis sistémica progresiva y miopatía visceral, el duodeno está frecuentemente afectado. Puede ocurrir dilatación, que a menudo es más pronunciada en la segunda, tercera y cuarta partes. El duodeno dilatado puede tardar en vaciarse y el órgano atónico muy dilatado puede producir un efecto de sumidero. [ cita requerida ]
El intestino delgado también puede verse afectado, lo que lleva a un crecimiento excesivo de bacterias y mala absorción de sales biliares , grasas , carbohidratos , proteínas y vitaminas . El colon puede estar afectado y causar pseudoobstrucción o colitis isquémica . [5]
Las complicaciones más raras incluyen neumatosis cistoide intestinal o bolsas de gas en la pared intestinal, divertículos de boca ancha en el colon y el esófago y fibrosis hepática . Los pacientes con afectación gastrointestinal grave pueden sufrir una desnutrición profunda . [11]
La esclerodermia también puede estar asociada con la ectasia vascular antral gástrica , también conocida como "estómago en sandía". Esta es una afección en la que proliferan vasos sanguíneos atípicos, generalmente en un patrón radialmente simétrico alrededor del píloro del estómago. Puede ser una causa de hemorragia digestiva alta o anemia ferropénica en pacientes con esclerodermia. [11]
- Riñones
La afectación renal, en la esclerodermia, se considera un factor de mal pronóstico y con frecuencia una causa de muerte. [13]
La complicación clínica más importante de la esclerodermia que afecta al riñón es la crisis renal de la esclerodermia (SRC), cuyos síntomas son hipertensión maligna (presión arterial alta con evidencia de daño orgánico agudo), hiperreninemia (niveles altos de renina), azotemia (insuficiencia renal con acumulación). de productos de desecho en la sangre) y anemia hemolítica microangiopática (destrucción de glóbulos rojos). [14] Aparte de la presión arterial alta, la hematuria (sangre en la orina) y la proteinuria (pérdida de proteínas en la orina) pueden ser indicativas de SRC. [15]
En el pasado, SRC era casi uniformemente fatal. [16] Si bien los resultados han mejorado significativamente con el uso de inhibidores de la ECA , [17] [18] el pronóstico a menudo es reservado, ya que un número significativo de pacientes son refractarios al tratamiento y desarrollan insuficiencia renal . Aproximadamente 7 a 9% de todos los pacientes con esclerodermia cutánea difusa desarrollan crisis renal en algún momento del curso de su enfermedad. [19] [20] Los pacientes que tienen un compromiso rápido de la piel tienen el riesgo más alto de complicaciones renales. [21] Es más común en la esclerodermia cutánea difusa y, a menudo, se asocia con anticuerpos contra la ARN polimerasa (en 59% de los casos). Muchos proceden a la diálisis, aunque en aproximadamente un tercio de los casos esta se puede suspender dentro de los tres años. Una edad más alta y (paradójicamente) una presión arterial más baja en el momento de la presentación hacen que sea más probable que se necesite diálisis. [22]
Los tratamientos para SRC incluyen inhibidores de la ECA. Actualmente no se recomienda el uso profiláctico de inhibidores de la ECA, ya que datos recientes sugieren un peor pronóstico en pacientes tratados con estos fármacos antes del desarrollo de una crisis renal. [23] [ fuente médica no confiable? ] Se sabe que los riñones trasplantados se ven afectados por la esclerodermia, y se cree que los pacientes con enfermedad renal de inicio temprano (dentro de un año del diagnóstico de esclerodermia) tienen el mayor riesgo de recurrencia. [24]
Causas
No se ha identificado una causa clara de la esclerodermia y la esclerosis sistémica. La predisposición genética parece ser limitada, ya que la concordancia genética es pequeña; aún así, a menudo se observa una predisposición familiar a las enfermedades autoinmunes. Los polimorfismos en COL1A2 y TGF-β1 pueden influir en la gravedad y el desarrollo de la enfermedad. La evidencia que implica al citomegalovirus (CMV) como el epítopo original de la reacción inmune es limitada, al igual que el parvovirus B19. [25] Los disolventes orgánicos y otros agentes químicos se han relacionado con la esclerodermia. [26]
Uno de los mecanismos sospechosos detrás del fenómeno autoinmune es la existencia de microquimerismo , es decir, células fetales que circulan en la sangre materna, desencadenando una reacción inmune a lo que se percibe como material extraño. [27] [26]
Una forma distinta de esclerodermia y esclerosis sistémica puede desarrollarse en pacientes con insuficiencia renal crónica . Esta forma, dermopatía fibrosante nefrogénica o fibrosis sistémica nefrogénica, [28] [29] [30] [31] se ha relacionado con la exposición a radiocontraste que contiene gadolinio . [32]
La bleomicina [33] (un agente quimioterapéutico) y posiblemente la quimioterapia con taxanos [34] pueden causar esclerodermia, y la exposición ocupacional a solventes se ha relacionado con un mayor riesgo de esclerosis sistémica. [35]
Fisiopatología
Se cree que la sobreproducción de colágeno es el resultado de una disfunción autoinmune, en la que el sistema inmunológico comienza a atacar el cinetocoro de los cromosomas. Esto conduciría a un mal funcionamiento genético de genes cercanos. Las células T se acumulan en la piel; se cree que estos secretan citocinas y otras proteínas que estimulan la deposición de colágeno. La estimulación del fibroblasto , en particular, parece ser crucial para el proceso de la enfermedad, y los estudios han convergido sobre los factores potenciales que producen este efecto. [26]
Un jugador importante en el proceso es el factor de crecimiento transformador (TGFβ). Esta proteína parece estar sobreproducida y el fibroblasto (posiblemente en respuesta a otros estímulos) también sobreexpresa el receptor para este mediador. Una vía intracelular (que consta de SMAD2 / SMAD3 , SMAD4 y el inhibidor SMAD7 ) es responsable del sistema de mensajero secundario que induce la transcripción de las proteínas y enzimas responsables del depósito de colágeno. Sp1 es un factor de transcripción más estudiado en este contexto. Además del TGFβ, el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) tiene un papel posible. [26] De hecho, un polimorfismo común del gen CTGF está presente en un nivel elevado en la esclerosis sistémica. [36]
El daño al endotelio es una anomalía temprana en el desarrollo de la esclerodermia, y esto también parece deberse a la acumulación de colágeno por los fibroblastos, aunque también se han implicado alteraciones directas por citocinas, adhesión plaquetaria y una reacción de hipersensibilidad de tipo II. Se ha documentado un aumento de la endotelina y una disminución de la vasodilatación . [26]
Jiménez y Derk [26] describen tres teorías sobre el desarrollo de la esclerodermia:
- Las anomalías se deben principalmente a un agente físico y todos los demás cambios son secundarios o reactivos a esta agresión directa.
- El evento inicial es la transferencia de células fetomaternales que causa microquimerismo, con una segunda causa sumativa (por ejemplo, ambiental) que conduce al desarrollo real de la enfermedad.
- Las causas físicas conducen a alteraciones fenotípicas en las células susceptibles (por ejemplo, debido a la composición genética), que luego efectúan cambios en el ADN que alteran el comportamiento de las células.
Diagnóstico
En 1980, el Colegio Americano de Reumatología acordó los criterios de diagnóstico para la esclerodermia. [37]
El diagnóstico es por sospecha clínica, presencia de autoanticuerpos (específicamente anticuerpos anticentrómeros y anti-scl70 / antitopoisomerasa ) y ocasionalmente por biopsia. De los anticuerpos, el 90% tiene un anticuerpo antinuclear detectable . El anticuerpo anticentrómero es más común en la forma limitada (80-90%) que en la forma difusa (10%), y el anti-scl70 es más común en la forma difusa (30-40%) y en pacientes afroamericanos (que son más susceptibles a la forma sistémica). [26]
Otras afecciones pueden imitar la esclerosis sistémica al provocar el endurecimiento de la piel. Los indicios diagnósticos de que otro trastorno es responsable incluyen la ausencia del fenómeno de Raynaud, la falta de anomalías en la piel de las manos, la falta de afectación de órganos internos y un resultado normal de la prueba de anticuerpos antinucleares. [38]
Tratamiento
No se conoce una cura para la esclerodermia, aunque existen tratamientos para algunos de los síntomas, incluidos medicamentos que suavizan la piel y reducen la inflamación. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la exposición al calor. [39] La atención integral de los pacientes que comprende la educación del paciente adaptada al nivel de educación de los pacientes es útil en vista de la naturaleza compleja de los síntomas y el progreso de la enfermedad. [40]
Tópico / sintomático
El tratamiento tópico para los cambios cutáneos de la esclerodermia no altera el curso de la enfermedad, pero puede mejorar el dolor y la ulceración. Se puede usar una variedad de medicamentos antiinflamatorios no esteroides , como el naproxeno , para aliviar los síntomas dolorosos. [ cita requerida ] El beneficio de los esteroides como la prednisona es limitado. [ cita requerida ] Los episodios del fenómeno de Raynaud a veces responden a la nifedipina u otros bloqueadores de los canales de calcio; la ulceración digital grave puede responder al iloprost análogo de prostaciclina , y el bosentan, antagonista dual del receptor de endotelina, puede ser beneficioso para el fenómeno de Raynaud. [41] La rigidez de la piel se puede tratar sistémicamente con metotrexato y ciclosporina . [41] y el grosor de la piel se puede tratar con penicilamina.
Nefropatía
La crisis renal por esclerodermia, la aparición de una lesión renal aguda y la hipertensión maligna (presión arterial muy alta con evidencia de daño orgánico) en personas con esclerodermia se tratan eficazmente con medicamentos de la clase de inhibidores de la ECA. El beneficio de los inhibidores de la ECA se extiende incluso a aquellos que tienen que comenzar la diálisis para tratar su enfermedad renal y pueden proporcionar un beneficio suficiente para permitir la interrupción de la terapia de reemplazo renal. [41]
Enfermedad pulmonar
La alveolitis activa a menudo se trata con pulsos de ciclofosfamida , a menudo junto con una pequeña dosis de esteroides. El beneficio de esta intervención es modesto. [42] [43]
La hipertensión pulmonar puede tratarse con epoprostenol , treprostinil , bosentan y posiblemente iloprost aerolizado. [41] Nintedanib fue aprobado para su uso en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 6 de septiembre de 2019 para disminuir la tasa de disminución de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD). [44] [45]
Otro
Alguna evidencia indica que la plasmaféresis (intercambio de plasma terapéutico) puede usarse para tratar la forma sistémica de esclerodermia. En Italia, es una opción de tratamiento aprobada por el gobierno. Esto se hace reemplazando el plasma sanguíneo con un líquido que consiste en albúmina , y se cree que mantiene a raya la enfermedad al reducir la circulación de los autoanticuerpos contra la esclerodermia. [46]
Epidemiología
La esclerodermia sistémica es una enfermedad rara , con una incidencia anual que varía en diferentes poblaciones. Las estimaciones de incidencia (casos nuevos por millón de personas) oscilan entre 3,7 y 43 en el Reino Unido y Europa, 7,2 en Japón, 10,9 en Taiwán, 12,0 a 22,8 en Australia, 13,9 a 21,0 en Estados Unidos y 21,2 en Buenos Aires. [47] El intervalo de inicio máximo comienza a los 30 años [48] y finaliza a los 50 años [48].
A nivel mundial, las estimaciones de prevalencia varían de 31,0 a 658,6 personas afectadas por millón. [47] La esclerosis sistémica tiene una proporción mujer: hombre de 3: 1 (8: 1 en la edad fértil media o tardía). La incidencia es el doble entre los afroamericanos. Los nativos americanos Choctaw en Oklahoma tienen la prevalencia más alta del mundo (469 por 100.000). [ cita requerida ]
La enfermedad tiene alguna asociación hereditaria. También puede ser causada por una reacción inmune a un virus ( mimetismo molecular ) o por toxinas. [2]
sociedad y Cultura
Grupos de apoyo
La Red de Esclerodermia Juvenil es una organización dedicada a brindar apoyo emocional e información educativa a los padres y sus hijos que viven con esclerodermia juvenil, apoyando la investigación pediátrica para identificar la causa y la cura de la esclerodermia juvenil y mejorando la conciencia pública. [49]
En los EE. UU., La Scleroderma Foundation se dedica a crear conciencia sobre la enfermedad y ayudar a las personas afectadas. [50]
La Fundación para la Investigación de la Esclerodermia patrocina la investigación sobre la enfermedad. [51] El comediante y presentador de televisión Bob Saget , miembro de la junta de la SRF, dirigió la película de televisión de ABC de 1996 For Hope , protagonizada por Dana Delany , que representa a una mujer joven fatalmente afectada por la esclerodermia; la película se basó en las experiencias de la hermana de Saget, Gay. [52]
Scleroderma and Raynaud's UK es una organización benéfica británica formada por la fusión de dos organizaciones más pequeñas en 2016 para brindar apoyo a las personas con esclerodermia y financiar la investigación sobre la afección. [53] [54]
Pronóstico
Un estudio de 2018 colocó las tasas de supervivencia a 10 años en 88%, sin diferenciación según el subtipo. La esclerosis sistémica difusa, las complicaciones de órganos internos y la edad avanzada en el momento del diagnóstico se asocian con peores pronósticos. [55]
Investigar
Dada la dificultad para tratar la esclerodermia, a menudo se intentan tratamientos con una base de evidencia más pequeña para controlar la enfermedad. Estos incluyen globulina antitimocítica y micofenolato de mofetilo ; algunos informes han mostrado mejoras en los síntomas cutáneos, además de retrasar el progreso de la enfermedad sistémica, pero ninguno ha sido sometido a grandes ensayos clínicos. [41]
El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) se basa en la suposición de que las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis sistémica, se producen cuando los glóbulos blancos del sistema inmunitario atacan el cuerpo. En este tratamiento, las células madre de la sangre del paciente se extraen y almacenan para preservarlas. Los glóbulos blancos del paciente se destruyen con ciclofosfamida y anticuerpos de conejo contra los glóbulos blancos. Luego, la sangre almacenada se devuelve al torrente sanguíneo del paciente para reconstituir una sangre y un sistema inmunológico saludables que no atacarán el cuerpo. Los resultados de un ensayo de fase III, el ensayo Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma (ASTIS), con 156 pacientes, se publicaron en 2014. El TCMH en sí tiene una alta mortalidad por tratamiento, por lo que en el primer año, la supervivencia de los pacientes en el El grupo de tratamiento fue más bajo que el grupo de placebo, pero al final de los 10 años, la supervivencia en el grupo de tratamiento fue significativamente mayor. Los autores concluyeron que el TCMH podría ser eficaz, si se limitaba a pacientes que estaban lo suficientemente sanos para sobrevivir al TCMH. Por lo tanto, el TCMH debe administrarse temprano en la progresión de la enfermedad, antes de que cause daño. Los pacientes con enfermedades cardíacas y los pacientes que fumaban cigarrillos tenían menos probabilidades de sobrevivir. [56] [57] Otro ensayo, el ensayo de trasplante de células madre versus ciclofosfamida (SCOT), está en curso. [58]
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