La síntesis total de Takahashi Taxol publicada por Takashi Takahashi en 2006 es uno de varios métodos de síntesis total de taxol . [1] El método comienza con geraniol y se diferencia de los otros 6 métodos publicados en que es una síntesis formal (el producto final es baccatin III que carece de la cola de amida que se encuentra en el taxol mismo) y que es racémico (el producto baccatin III es ópticamente inactivo). Una característica clave del procedimiento publicado es que se realizaron varios pasos sintéticos (construcción de los anillos A, B y C) en un sintetizador automático a una escala de hasta 300 gramos y que los pasos de purificación también se automatizaron.
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Una síntesis de anillo
El anillo A se sintetizó a partir del geraniol 1 e implicó acilación ( anhídrido acético , DMAP , Et 3 N ) a 2 , epoxidación ( N-bromosuccinimida , tBuOH / H 2 O luego trietilamina ) a 3 , ciclación radical ( dicloruro de titanoceno , manganeso , trietilborano , 2,6-lutidina ) a 4 , protección de alcohol ( etilvinil éter , ácido canforsulfónico ) a 5 , desprotección de alcohol (NaOH, MeOH / THF / H 2 O) a alcohol 6 , oxidación de Parikh-Doering a aldehído 7 , isomerización ( DBU ) a enona 8 , reducción orgánica ( borohidruro de sodio ) a alcohol 9 , protección de alcohol ( TBSCl , Et 3 N) a TBS éter 10 , formación de hidrazona ( H 2 NNHTs ) a 11 y finalmente formación de bromuro de vinilo ( tBuLi , 1,2 -Dibromoetano ) en 12 .
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Esquema 1. Una síntesis de anillo |
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Síntesis del anillo C
La síntesis del anillo C también requirió acetato de hidroxigeranilo 2 . Los pasos posteriores fueron oxidación alílica ( SeO 2 , tBuO 2 H , ácido salicílico ) a aldehído 13 , luego reducción de carbonilo ( NaBH 4 ) a alcohol 14 , luego epoxidación ( VO (acac) 2 , tBuO 2 H ) a 15 , luego protección con alcohol ( Tricloroacetimidato MPM ) a MPM éter 16 , luego ciclación radical ( dicloruro de titanoceno , manganeso , trietilborano , TMSCl , K 2 CO 3 ) a alcohol 17 , protección de alcohol ( BOMCl , DIPEA ) a BOM éter 18 , hidrólisis de acetato ( NaOH ) y Ley oxidación a aldehído 19 .
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Esquema 2. Síntesis del anillo C |
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Síntesis del anillo B
El anillo A ( 12 ) y el anillo C ( 19 ) reaccionaron juntos con el alcohol 20 en una reacción de Shapiro ( tBuLi , CeCl 3 ) de una manera similar a la síntesis total de Nicolaou Taxol . Los pasos posteriores fueron epoxidación ( VO (acac) 2 , tBuO 2 H ) a 21 , reducción ( LiAlH 4 ) a la protección de diol y alcohol ( KOH acuoso , BnBr , Bu 4 NHSO 4 ) a éter bencílico 22 , protección de alcohol ( Me 2 SiHCl , imidazol ) y oxidación ( DDQ ) a DMS éter 23 , tosilación ( TsCl , DMAP ) a 24 , desprotección a diol ( TBAF ) y reprotección ( TMSOTf , 2,6-lutidina , DIPEA ) como TMS éter 25 , oxidación Ley a aldehído 26 , formación de cianohidrina ( TMSCN , 18-corona-6 , KCN ) y protección de alcohol ( etilvinil éter , ácido canforsulfónico ) a EE éter 27 .
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Esquema 3. Síntesis del anillo B |
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Síntesis del anillo D
La ciclación de 27 tuvo lugar mediante alquilación ( LiN (TMS) 2 , dioxano, irradiación de microondas ) al triciclo 28 . Los pasos posteriores fueron hidrólisis de cianohidrina ( ácido canforsulfónico ), desprotección de TMS ( KOH ) y oxidación alílica ( SeO 2 , tBuO 2 H , ácido salicílico ) a cetona 29 , luego dihidroxilación de Upjohn a triol 30 , luego acilación ( AcCl , DMAP ) y mesitilación ( MsCl , DMAP) a 31 , luego grupo bencilo y eliminación de grupo benciloxi ( hidrogenación / paladio sobre carbono ) seguido de protección de carbonato ( trifosgeno , piridina ) a 32 , luego protección secundaria de alcohol ( TESCl , piridina ) y desprotección primaria de alcohol ( carbonato de potasio ) a diol 33 , luego formación de oxetano ( DIPEA , HMPA ) a 34 , luego acilación ( Ac 2 O , DMAP), luego benzoilación ( fenil - litio ) a 35 , luego oxidación ( tBuOK , (PhSeO) 2 O , THF ) a la aciloína 36 , luego isomerización ( tBuOK ) y acilación ( Ac 2 O , DMAP, pyr ) a 37 , luego oxidación en la posición alílica ( PCC , celite , NaOAc , benceno ), oxidación del grupo cetona ( NaBH 4 ) y eliminación del grupo protector TES ( HF · Pyr ) a baccatin III ( 38 ).
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Esquema 4. Síntesis del anillo D |
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Referencias
- ^ Una síntesis total formal de taxol con la ayuda de un sintetizador automatizado Takayuki Doi, Shinichiro Fuse, Shigeru Miyamoto, Kazuoki Nakai, Daisuke Sasuga y Takashi Takahashi Chemistry an Asian J .; (Artículo); 2006 ; 1 (3); 370-383. DOI Resumen