La síntesis total de taxol de Mukaiyama publicada por el grupo de Teruaki Mukaiyama de la Universidad de Ciencias de Tokio entre 1997 y 1999 fue la sexta síntesis total de taxol exitosa . La síntesis total de Taxol se considera un sello distintivo en la síntesis orgánica .
Esta versión es una síntesis lineal con formación de anillos en el orden C, B, A, D. Contrariamente a los otros métodos publicados, la síntesis de cola es por un diseño original. Teruaki Mukaiyama es un experto en reacciones aldólicas y no sorprende que su versión Taxol contenga no menos de 5 de estas reacciones. Otras reacciones clave encontradas en esta síntesis son un acoplamiento de pinacol y una reacción de Reformatskii . En cuanto a las materias primas, el marco C20 está formado por L-serina (C3), ácido isobutírico (C4), ácido glicólico (C2), bromuro de metilo (C1), yoduro de metilo (C1), 2,3-dibromopropeno (C3 ),ácido acético (C2) y bromuro de homoalilo (C4).
El borde inferior del anillo de ciclooctano B que contiene los primeros 5 átomos de carbono se sintetizó en una semisíntesis a partir de L-serina natural ( esquema 1 ). Esta ruta comenzó con la conversión del grupo amino del éster metílico de serina ( 1 ) en el éster diol 2 mediante diazotización ( nitrito de sodio / ácido sulfúrico ). Después de la protección del grupo de alcohol primario a un (t-butildimetil) TBS silil éter ( TBSCl / imidazol) y la del grupo alcohol secundario con un (Bn) éter bencílico ( imidato de bencilo , ácido tríflico ), el aldehído 3 se hizo reaccionar con el éster metílico del ácido isobutírico ( 4 ) en una adición de Aldol al alcohol 5 con 65% de estereoselectividad . Este grupo se protegió como un éter de PMB (p-metoxibencilo) (nuevamente a través de un imidato ) en 6 que permitió la reducción orgánica del éster al aldehído en 7 con DIBAL .
Completar el anillo de ciclooctano requirió 3 átomos de carbono más que fueron suministrados por un fragmento C2 en una adición aldólica y un fragmento Grignard C1 ( esquema 2 ). Se realizó una adición aldólica de Mukaiyama ( bromuro de magnesio / tolueno ) entre el aldehído 7 y la cetena silil acetal 8 con un 71 % de estereoselectividad al alcohol 9 que se protegió como el éter TBS 10 ( TBSOTf , 2,6-lutidina ). El grupo éster se redujo con DIBAL a un alcohol y luego se volvió a oxidar a aldehído 11 por oxidación de Swern .. La alquilación por bromuro de metil magnesio al alcohol 12 y otra oxidación de Swern dieron la cetona 13 . Este grupo se convirtió en silil enol éter 14 ( LHMDS , TMSCl ) permitiéndole reaccionar con NBS a bromuro de alquilo 15 . El grupo metilo C20 se introdujo como yoduro de metilo en una sustitución nucleófila con una base fuerte ( LHMDS en HMPA ) al bromuro 16 . Luego, en preparación para el cierre del anillo, se desprotegió el éter TBS ( HCl / THF) a un alcohol que se convirtió en el aldehído 17 en una oxidación de Swern . La reacción de cierre del anillo fue una reacción de Reformatskii con yoduro de samario (II) y ácido acético para dar acetato 18 . La estereoquímica de este paso en particular no tuvo consecuencias porque el grupo acetato se deshidrata al alqueno 19 con DBU en benceno .
El fragmento C5 24 requerido para la síntesis del anillo C ( esquema 3 ) se preparó a partir de 2,3-dibromopropeno ( 20 ) [1] por reacción con acetato de etilo ( 21 ), n -butillitio y una sal de cobre, seguido de reacción orgánica reducción de acetato 22 a alcohol 23 ( hidruro de litio y aluminio ) y su sililación TES . Michael suma de 24 con el ciclooctano 19 a 25 con t-BuLifue catalizada por cianuro de cobre . Después de eliminar el grupo TES (HCl, THF), el alcohol 26 se oxidó a aldehído 27 ( TPAP , NMO ) que permitió la reacción intramolecular de Aldol a bicicleta 28 .