Un anestésico general (o anestésico ) es un fármaco que provoca una pérdida reversible del conocimiento . Estos medicamentos generalmente son administrados por un anestesista / anestesiólogo para inducir o mantener la anestesia general para facilitar la cirugía .
Los anestésicos generales se han utilizado ampliamente en cirugía desde 1842, cuando Crawford Long administró por primera vez éter dietílico a un paciente y realizó una operación indolora. Durante mucho tiempo se ha creído que los anestésicos generales ejercen sus efectos (analgesia, amnesia, inmovilidad) modulando la actividad de las proteínas de membrana en la membrana neuronal. Sin embargo, la ubicación exacta y el mecanismo de esta acción aún se desconocen en gran medida, aunque se han realizado muchas investigaciones en esta área. Hay una serie de teorías, tanto anticuadas como modernas, que intentan explicar la acción anestésica.
El concepto de interacciones específicas entre receptores y fármacos introducido por primera vez por Paul Ehrlich [1] establece que los fármacos actúan sólo cuando están unidos a sus objetivos (receptores). Sin embargo, este concepto no parece aplicarse en el caso de los anestésicos generales porque:
- Las estructuras moleculares de los anestésicos generales ampliamente utilizados en medicina son muy simples y diversas, por lo que no existe una relación obvia entre estructura y actividad [1] (ver estructuras de los anestésicos generales ampliamente utilizados en medicina: 1 - etanol , 2 - cloroformo , 3 - éter dietílico , 4 - fluroxeno , 5 - halotano , 6 - metoxiflurano , 7 - enflurano , 8 - isoflurano , 9 - desflurano , 10 - sevoflurano )
- La mayoría de los anestésicos generales tienen una afinidad notablemente débil por sus objetivos que actúan en concentraciones mucho más altas que la mayoría de los otros fármacos, por lo que los diversos efectos secundarios son inevitables. [ cita requerida ]
Todas estas características comunes de los anestésicos generales dificultaron que los primeros investigadores creyeran que los anestésicos generales actúan de una manera específica y que su acción sobre la membrana neuronal era [ ¿período de tiempo? ] se cree que es global (a través de la perturbación inespecífica de la membrana lipídica de las neuronas del SNC) en lugar de a través de sitios específicos.
Correlación entre solubilidad de lípidos y potencia anestésica (la correlación de Meyer-Overton)
El mecanismo inespecífico de acción de la anestesia general fue propuesto por primera vez por Von Bibra y Harless en 1847. [2] Sugirieron que los anestésicos generales pueden actuar disolviéndose en la fracción grasa de las células cerebrales y eliminando los componentes grasos de ellas, cambiando así la actividad de las células cerebrales e inducir la anestesia. En 1899 Hans Horst Meyer publicó la primera evidencia experimental del hecho de que la potencia anestésica está relacionada con la solubilidad en lípidos en su artículo titulado "Zur Theorie der Alkoholnarkose". [3] [4] [5] Dos años más tarde, Overton publicó de forma independiente una teoría similar. [6]
Meyer comparó la potencia de muchos agentes, definida como el recíproco de la concentración molar requerida para inducir la anestesia en renacuajos, con su coeficiente de partición de aceite de oliva / agua . Encontró una relación casi lineal entre la potencia y el coeficiente de partición para muchos tipos de moléculas anestésicas como alcoholes , aldehídos , cetonas , éteres y ésteres . La concentración de anestésico requerida para inducir la anestesia en el 50% de una población de animales (la CE 50 ) fue independiente del medio por el cual se administró el anestésico, es decir, la fase gaseosa o acuosa. [3] [4] [5] [7]
Meyer y Overton habían descubierto la sorprendente correlación entre las propiedades físicas de las moléculas anestésicas generales y su potencia: cuanto mayor es la solubilidad en lípidos del compuesto en el aceite de oliva, mayor es su potencia anestésica. [7] Esta correlación es cierta para una amplia gama de anestésicos con solubilidades en lípidos que oscilan entre 4 y 5 órdenes de magnitud si se utiliza aceite de oliva como fase oleosa. Sin embargo, esta correlación se puede mejorar considerablemente en términos tanto de la calidad de la correlación como del rango aumentado de anestésicos si se usa octanol a granel [8] o una bicapa lipídica líquida completamente hidratada [9] [10] [11] [12] como la fase "aceite". También se observó que los anestésicos volátiles son aditivos en sus efectos (una mezcla de media dosis de dos anestésicos volátiles diferentes produjo el mismo efecto anestésico que una dosis completa de cualquiera de los fármacos solos).
Hipótesis lipídicas obsoletas de la acción anestésica general
A partir de la correlación entre la solubilidad en lípidos y la potencia anestésica, tanto Meyer como Overton habían conjeturado un mecanismo unitario de anestesia general. Asumieron que la solubilización del anestésico general lipofílico en la bicapa lipídica de la neurona causa su mal funcionamiento y efecto anestésico cuando se alcanza la concentración crítica de anestésico. Más tarde, en 1973, Miller y Smith sugirieron la hipótesis del volumen crítico, también llamada hipótesis de expansión de la bicapa lipídica. [13] Asumieron que las moléculas anestésicas voluminosas e hidrofóbicas se acumulan dentro de las regiones hidrofóbicas (o lipofílicas) de la membrana lipídica neuronal causando su distorsión y expansión (engrosamiento) debido al desplazamiento de volumen. La acumulación de cantidades críticas de anestésico provoca un engrosamiento de la membrana suficiente para alterar reversiblemente la función de los canales iónicos de la membrana, proporcionando así un efecto anestésico. La estructura química real del agente anestésico per se no es importante, pero su volumen molecular juega el papel principal: cuanto más espacio ocupa el anestésico dentro de la membrana, mayor es el efecto anestésico. Basándose en esta teoría, en 1954 Mullins sugirió que la correlación de Meyer-Overton con la potencia se puede mejorar si se tienen en cuenta los volúmenes moleculares de moléculas anestésicas. [14] Esta teoría existió durante más de 60 años y fue apoyada por el hecho experimental de que los aumentos en la presión atmosférica revierten el efecto anestésico ( efecto de inversión de la presión ).
Luego surgieron otras teorías de la acción anestésica, en su mayoría teorías "fisicoquímicas" que tenían en cuenta la naturaleza química diversa de los anestésicos generales y sugerían que el efecto anestésico se ejerce a través de alguna perturbación de la bicapa lipídica. Se propusieron varios tipos de perturbaciones bicapa para causar un efecto anestésico (revisiones [15] [16] [17] ):
- cambios en la separación de fases
- cambios en el espesor de la bicapa
- cambios en los parámetros de la orden
- cambios en la elasticidad de la curvatura
De acuerdo con la teoría de la separación de fase lateral [18], los anestésicos ejercen su acción fluidizando las membranas nerviosas hasta un punto en el que desaparecen las separaciones de fases en las regiones lipídicas críticas. Esta fluidización inducida por anestésicos hace que las membranas sean menos capaces de facilitar los cambios conformacionales en las proteínas que pueden ser la base de eventos de la membrana como la activación de iones, la liberación del transmisor sináptico y la unión del transmisor a los receptores.
Todas estas teorías anticuadas sobre los lípidos generalmente adolecen de cuatro debilidades [1] (ver la descripción completa en las secciones siguientes):
- Los estereoisómeros de un fármaco anestésico tienen una potencia anestésica muy diferente, mientras que sus coeficientes de partición de petróleo / gas son similares
- Ciertos medicamentos que son altamente solubles en lípidos y, por lo tanto, se espera que actúen como anestésicos, en su lugar ejercen un efecto convulsivo (y por lo tanto se denominaron no inmovilizadores ).
- Un pequeño aumento en la temperatura corporal afecta la densidad y fluidez de la membrana tanto como los anestésicos generales, pero no causa anestesia.
- El aumento de la longitud de la cadena en una serie homóloga de alcoholes o alcanos de cadena lineal aumenta su solubilidad en lípidos, pero su potencia anestésica deja de aumentar más allá de una cierta longitud de corte .
Por lo tanto, la correlación entre la solubilidad en lípidos y la potencia de los anestésicos generales es una condición necesaria pero no suficiente para inferir un sitio objetivo de lípidos. Los anestésicos generales también podrían unirse a sitios diana hidrofóbicos en proteínas en el cerebro. La principal razón por la que los anestésicos generales más polares son menos potentes es que tienen que cruzar la barrera hematoencefálica para ejercer su efecto sobre las neuronas del cerebro.
Objeciones a las obsoletas hipótesis de los lípidos
1. Estereoisómeros de un fármaco anestésico
Los estereoisómeros que representan imágenes especulares entre sí se denominan enantiómeros o isómeros ópticos (por ejemplo, los isómeros de R - (+) - y S - (-) - etomidato). [1] Los efectos fisicoquímicos de los enantiómeros son siempre idénticos en un entorno aquiral (por ejemplo, en la bicapa lipídica). Sin embargo, in vivo enantiómeros de muchos anestésicos generales (por ejemplo isoflurano , tiopental , etomidato ) puede diferir en gran medida en su potencia anestésica a pesar de los coeficientes de partición de aceite / gas similares. [19] [20] Por ejemplo, el isómero R - (+) del etomidato es 10 veces más potente anestésico que su isómero S - (-). [1] Esto significa que los isómeros ópticos se dividen de forma idéntica en lípidos, pero tienen efectos diferenciales sobre los canales iónicos y la transmisión sináptica . Esta objeción proporciona una evidencia convincente de que el objetivo principal de los anestésicos no es la bicapa lipídica aquiral en sí, sino más bien los sitios de unión estereoselectiva en las proteínas de membrana que proporcionan un entorno quiral para interacciones específicas de acoplamiento entre el anestésico y la proteína. [1]
2. No inmovilizadores
Todos los anestésicos generales inducen la inmovilización (ausencia de movimiento en respuesta a estímulos nocivos) mediante la depresión de las funciones de la médula espinal, mientras que sus acciones amnésicas se ejercen dentro del cerebro. Según la correlación de Meyer-Overton, la potencia anestésica del fármaco es directamente proporcional a su solubilidad en lípidos, sin embargo, hay muchos compuestos que no cumplen con esta regla. Estos fármacos son sorprendentemente similares a los anestésicos generales potentes y se prevé que sean anestésicos potentes en función de su solubilidad en lípidos, pero ejercen solo un componente de la acción anestésica (amnesia) y no suprimen el movimiento (es decir, no deprimen las funciones de la médula espinal) como todos los anestésicos lo hacen. [21] [22] [23] [24] Estos fármacos se denominan no inmovilizadores. La existencia de no inmovilizadores sugiere que los anestésicos inducen diferentes componentes del efecto anestésico (amnesia e inmovilidad) al afectar diferentes dianas moleculares y no solo una diana (bicapa neuronal) como se creía anteriormente. [25] Un buen ejemplo de no inmovilizadores son los alcanos halogenados que son muy hidrófobos, pero no logran suprimir el movimiento en respuesta a la estimulación nociva en concentraciones adecuadas. Ver también: flurothyl .
3. Los aumentos de temperatura no tienen efecto anestésico
Los estudios experimentales han demostrado que los anestésicos generales, incluido el etanol, son potentes fluidizadores de membranas naturales y artificiales. Sin embargo, los cambios en la densidad y fluidez de la membrana en presencia de concentraciones clínicas de anestésicos generales son tan pequeños que los aumentos relativamente pequeños de temperatura (~ 1 ° C) pueden imitarlos sin causar anestesia. [26] El cambio en la temperatura corporal de aproximadamente 1 ° C está dentro del rango fisiológico y claramente no es suficiente para inducir la pérdida del conocimiento per se. Por lo tanto, las membranas se fluidizan solo con grandes cantidades de anestésicos, pero no hay cambios en la fluidez de la membrana cuando las concentraciones de anestésicos son pequeñas y se limitan a farmacológicamente relevantes.
4. El efecto desaparece más allá de una cierta longitud de cadena.
De acuerdo con la correlación de Meyer-Overton, en una serie homóloga de cualquier anestésico general (por ejemplo, n - alcoholes o alcanos), el aumento de la longitud de la cadena aumenta la solubilidad en lípidos y, por lo tanto, debería producir un aumento correspondiente en la potencia anestésica. Sin embargo, más allá de una cierta longitud de cadena, el efecto anestésico desaparece. Para los n -alcoholes, este corte se produce a una longitud de cadena de carbono de aproximadamente 13 [27] y para los n -alcanos a una longitud de cadena de entre 6 y 10, dependiendo de la especie. [28]
Si los anestésicos generales interrumpen los canales iónicos al dividirse en la bicapa lipídica y perturbarla, entonces se esperaría que su solubilidad en las bicapas lipídicas también mostrara el efecto de corte. Sin embargo, la partición de alcoholes en bicapas lipídicas no muestra un límite para los alcoholes de cadena larga de n - decanol a n - pentadecanol . Un gráfico de la longitud de la cadena frente al logaritmo del coeficiente de partición de la bicapa lipídica / tampón K es lineal, y la adición de cada grupo metileno provoca un cambio en la energía libre de Gibbs de -3,63 kJ / mol.
El efecto de corte se interpretó primero como evidencia de que los anestésicos ejercen su efecto no actuando globalmente sobre los lípidos de la membrana, sino uniéndose directamente a bolsas hidrófobas de volúmenes bien definidos en las proteínas. A medida que crece la cadena de alquilo , el anestésico llena más del bolsillo hidrofóbico y se une con mayor afinidad. Cuando la molécula es demasiado grande para ser acomodada por completo por el bolsillo hidrófobo, la afinidad de unión ya no aumenta con el aumento de la longitud de la cadena. Por tanto, el volumen de la cadena de n-alcanol en la longitud de corte proporciona una estimación del volumen del sitio de unión. Esta objeción proporcionó la base para la hipótesis de la proteína del efecto anestésico (ver más abajo).
Sin embargo, el efecto de corte todavía puede explicarse en el marco de la hipótesis de los lípidos. [29] [30] En los alcanoles de cadena corta (A), los segmentos de la cadena son bastante rígidos (en términos de entropía conformacional) y muy cercanos al grupo hidroxilo unido a la región interfacial acuosa ("boya"). En consecuencia, estos segmentos redistribuyen eficazmente las tensiones laterales desde el interior de la bicapa hacia la interfaz. En los alcanoles de cadena larga (B), los segmentos de la cadena de hidrocarburos se encuentran más alejados del grupo hidroxilo y son más flexibles que en los alcanoles de cadena corta. La eficiencia de la redistribución de la presión disminuye a medida que aumenta la longitud de la cadena de hidrocarburos hasta que se pierde la potencia anestésica en algún momento. Se propuso que los polialcanoles (C) tendrán un efecto anestésico similar a los 1-alcanoles de cadena corta si la longitud de la cadena entre dos grupos hidroxilo vecinos es menor que el límite. [31] Esta idea fue apoyada por la evidencia experimental porque los polihidroxialcanos 1,6,11,16-hexadecanetetraol y 2,7,12,17-octadecanetetraol exhibieron una potencia anestésica significativa como se propuso originalmente. [30]
Hipótesis de lípidos moderna
La versión moderna de la hipótesis de los lípidos establece que el efecto anestésico ocurre si la solubilización del anestésico general en la bicapa provoca una redistribución de las presiones laterales de la membrana. [29] [32]
Cada membrana bicapa tiene un perfil distinto de cómo se distribuyen las presiones laterales dentro de ella. La mayoría de las proteínas de membrana (especialmente los canales iónicos) son sensibles a los cambios en este perfil de distribución de presión lateral. Estas tensiones laterales son bastante grandes y varían con la profundidad dentro de la membrana. De acuerdo con la hipótesis moderna de los lípidos, un cambio en el perfil de presión lateral de la membrana modifica el equilibrio conformacional de ciertas proteínas de la membrana que se sabe que se ven afectadas por concentraciones clínicas de anestésicos, como los canales iónicos activados por ligandos. Este mecanismo también es inespecífico porque la potencia del anestésico no está determinada por su estructura química real, sino por la distribución de posición y orientación de sus segmentos y enlaces dentro de la bicapa. Sin embargo, todavía no es obvio cuál es el mecanismo molecular exacto.
En 1997, Cantor sugirió un mecanismo detallado de anestesia general basado en la termodinámica estadística de celosía. [32] Se propuso que la incorporación de solutos anfifílicos y otros solutos interfacialmente activos (por ejemplo, anestésicos generales) en la bicapa aumenta la presión lateral selectivamente cerca de las interfaces acuosas, que se compensa con una disminución de la presión lateral hacia el centro de la bicapa. Los cálculos mostraron que la anestesia general probablemente implica la inhibición de la apertura del canal iónico en una proteína de membrana activada por ligando postsináptico [32] mediante el siguiente mecanismo:
- Un canal intenta abrirse en respuesta a un impulso nervioso, aumentando así el área de la sección transversal de la proteína más cerca de la interfaz acuosa que en el medio de la bicapa;
- Luego, el aumento inducido por el anestésico en la presión lateral cerca de la interfaz desplaza el equilibrio conformacional de la proteína de nuevo al estado cerrado, ya que la apertura del canal requerirá un mayor trabajo contra la presión más alta en la interfaz. Esta es la primera hipótesis que proporcionó no solo correlaciones de potencia con propiedades estructurales o termodinámicas, sino también una comprensión detallada de la mecánica y la termodinámica de la anestesia.
Por lo tanto, de acuerdo con la hipótesis moderna de los lípidos, los anestésicos no actúan directamente sobre sus objetivos proteicos de membrana, sino que perturban las matrices lipídicas especializadas en la interfaz proteína-lípido, que actúan como mediadores. Este es un nuevo tipo de mecanismo de transducción, diferente de la interacción de bloqueo de teclas habitual de ligando y receptor, donde el anestésico (ligando) afecta la función de las proteínas de la membrana al unirse al sitio específico de la proteína. Por tanto, se propone que algunas proteínas de membrana sean sensibles a su entorno lipídico. En el mismo año se propuso un mecanismo molecular detallado ligeramente diferente de cómo la perturbación bicapa puede influir en el canal iónico. La oleamida (amida de ácido graso del ácido oleico) es un anestésico endógeno que se encuentra in vivo (en el cerebro del gato) y se sabe que potencia el sueño y reduce la temperatura del cuerpo al cerrar la conexión del canal de unión gap. [33] El mecanismo detallado se muestra en la imagen: el anillo de lípidos (verde) / colesterol (amarillo) bien ordenado que existe alrededor de la conexión (magenta) se desordena con el tratamiento con anestésico (triángulos rojos), lo que promueve el cierre de la conexión. canal. Esto disminuye la actividad cerebral e induce letargo y efecto anestésico. Recientemente, las imágenes de súper resolución mostraron evidencia experimental directa de que los anestésicos volátiles alteran los dominios de lípidos ordenados como se predijo. [34] En el mismo estudio, surgió un mecanismo relacionado en el que los anestésicos liberaron la enzima fosfolipasa D (PLD) de los dominios lipídicos y la enzima se unió y activó el canal TREK-1 mediante la producción de ácido fosfatídico. Estos resultados mostraron experimentalmente que la membrana es un objetivo fisiológicamente relevante de los anestésicos generales.
Hipótesis de la proteína de membrana de la acción anestésica general
A principios de la década de 1980, Franks y Lieb [35] demostraron que la correlación Meyer-Overton se puede reproducir utilizando una proteína soluble. Descubrieron que dos clases de proteínas se inactivan mediante dosis clínicas de anestésico en ausencia total de lípidos. Estas son luciferasas , que son utilizadas por animales bioluminiscentes y bacterias para producir luz, [36] y citocromo P450 , [37] que es un grupo de proteínas hemo que hidroxilan un grupo diverso de compuestos, incluidos ácidos grasos , esteroides y xenobióticos como como fenobarbital . Sorprendentemente, la inhibición de estas proteínas por los anestésicos generales se correlacionó directamente con sus potencias anestésicas. La inhibición de la luciferasa también exhibe un límite de alcohol de cadena larga, que está relacionado con el tamaño de la bolsa de unión al anestésico. [38]
Estas observaciones fueron importantes porque demostraron que los anestésicos generales también pueden interactuar con los sitios de proteínas hidrofóbicas de ciertas proteínas, en lugar de afectar las proteínas de la membrana indirectamente a través de interacciones inespecíficas con la bicapa lipídica como mediador. [8] [39] Se demostró que los anestésicos alteran las funciones de muchas proteínas de señalización citoplasmática, incluida la proteína quinasa C, [40] [41] sin embargo, las proteínas consideradas como los objetivos moleculares más probables de los anestésicos son los canales iónicos. De acuerdo con esta teoría, los anestésicos generales son mucho más selectivos que en el marco de la hipótesis de los lípidos y se unen directamente solo a un pequeño número de objetivos en el SNC, en su mayoría canales iónicos activados por ligandos (neurotransmisores) en la sinapsis y receptores acoplados a proteína G que alteran su flujo iónico. . En particular, los receptores de bucle Cys [42] son objetivos plausibles para los anestésicos generales que se unen en la interfaz entre las subunidades. La superfamilia de receptores de bucle Cys incluye receptores inhibidores (GABA A, GABA C, receptores de glicina) y receptores excitadores (receptor de acetilcolina y receptor de serotonina 5-HT3). Los anestésicos generales pueden inhibir las funciones de los canales de los receptores excitadores o potenciar las funciones de los receptores inhibidores, respectivamente. Aunque los objetivos proteicos de los anestésicos se han identificado en parte, la naturaleza exacta de las interacciones entre el anestésico general y la proteína sigue siendo un misterio.
Inicialmente se planteó la hipótesis de que el anestésico general se une a su canal iónico objetivo mediante un mecanismo de bloqueo de llave y cambia su estructura de forma espectacular de una conformación abierta a una cerrada o viceversa. Sin embargo, existe una cantidad significativa de pruebas en contra de la interacción directa entre el bloqueo de teclas y las proteínas de la membrana con los anestésicos generales [43] [44] [45] [46]
Varios estudios han demostrado que los fármacos de baja afinidad, incluidos los anestésicos generales inhalados, no suelen interactuar con sus proteínas diana mediante un mecanismo de unión de bloqueo y llave específico porque no modifican las estructuras moleculares de los receptores transmembrana, los canales iónicos y las proteínas globulares. Sobre la base de estos hechos experimentales y algunas simulaciones por computadora, se propuso una versión moderna de la hipótesis de las proteínas. [47] [48] Las proteínas del motivo estructural del haz de cuatro hélices α sirvieron como modelos de monómero del receptor pentamérico del bucle Cys porque se cree que las bolsas de unión de los anestésicos inhalados se encuentran dentro de los haces transmembrana de cuatro hélices alfa de los receptores del bucle Cys . [49] El anestésico general inhalado no cambia la estructura del canal de la membrana, pero cambia su dinámica, especialmente la dinámica en los bucles flexibles que conectan las hélices α en un haz y están expuestas a la interfase membrana-agua. Es un hecho bien conocido que la dinámica de la proteína en una escala de tiempo de microsegundos-milisegundos a menudo se combina con funciones de la proteína. Por lo tanto, era lógico proponer que, dado que los anestésicos generales inhalados no cambian la estructura de las proteínas, pueden ejercer su efecto sobre las proteínas modulando la dinámica de las proteínas en una escala de tiempo lenta de microsegundos-milisegundos y / o interrumpiendo los modos de movimiento esenciales para la función de esta proteína. Las interacciones normales entre los residuos en las regiones proteicas (bucles) en la interfase agua-lípido que desempeñan funciones críticas en las funciones de las proteínas y la unión de agonistas pueden verse interrumpidas por el anestésico general. Las interacciones dentro del mismo bucle o entre bucles diferentes pueden verse interrumpidas por anestésicos y, en última instancia, pueden alterarse las funciones de los receptores del bucle Cys.
Teoría de la acción anestésica de la vibración cuántica de los microtúbulos
Los gases anestésicos se unen a las proteínas de la membrana neuronal, pero sus efectos sobre ellos son inconsistentes y paradójicos. [50] En 2008, los principales investigadores concluyeron: "... dos décadas de investigación enfocada no han identificado un canal de voltaje o ligando que por sí solo sea suficiente para mediar la inmovilidad ... Además, ninguna combinación ... parece suficiente ...". [51] Pero los anestésicos también se unen y alteran las funciones de las proteínas citoplasmáticas dentro de las neuronas, incluida la actina citoesquelética y la tubulina en los microtúbulos . [52] Los polímeros de tubulina, los microtúbulos dirigen el crecimiento neuronal, regulan las sinapsis y, en teoría, se propone que codifiquen la memoria [53] y medien la conciencia. [54] [55] [56] [57] A altas concentraciones (~ 5 CAM), el gas anestésico halotano provoca la despolimerización reversible de los microtúbulos. [58] En ~ 1 MAC halotano, estudios genómicos, proteómicos, optogenéticos y clínicos apuntan a la tubulina / microtúbulos como el sitio funcional de acción anestésica. [59] [60] [61]
¿Qué pueden hacer los anestésicos en los microtúbulos para provocar la pérdida del conocimiento? Una teoría muy disputada presentada a mediados de la década de 1990 por Stuart Hameroff y Sir Roger Penrose (' reducción objetiva orquestada ', también conocida como 'Orch OR') sugiere que la conciencia se basa en vibraciones cuánticas en tubulina / microtúbulos dentro de las neuronas cerebrales. El modelado por computadora de la estructura atómica de la tubulina [62] encontró que las moléculas de gas anestésico se unen adyacentes a los anillos aromáticos de aminoácidos de las nubes de resonancia de electrones pi no polares, y que las oscilaciones colectivas del dipolo cuántico entre los 86 anillos de resonancia pi en cada tubulina mostraron un espectro cuántico vibraciones con un pico de modo común a 613 terahercios (613 x 10 12 Hz). [63] La presencia simulada de cada uno de 8 gases anestésicos diferentes y 2 gases no anestésicos / no inmovilizadores ('NA' - ver arriba) mostró que los 8 anestésicos amortiguaron las oscilaciones de tubulina terahercios (cambiando el espectro a frecuencias más bajas) proporcional a su potencia y abolió el pico de 613 terahercios. Los NA (TFMB y F6) no amortiguaron el espectro de terahercios ni afectaron el pico de 613 terahercios. [63] Se encontró que los NA tienen una polarización significativamente mayor que los gases anestésicos, [63] lo que implica que los dipolos de la nube de electrones NA "van por el camino" sin amortiguación, mientras que el acoplamiento con anestésicos menos polarizables ejerce suficiente "resistencia" para amortiguar las oscilaciones del dipolo. Orch OR sugiere que las oscilaciones de terahercios en la tubulina son el extremo pequeño y rápido de una jerarquía de niveles múltiples sin variación de escala que se extiende hacia arriba por interferencia resonante a frecuencias más lentas observadas en el EEG, y que los anestésicos previenen la conciencia en su origen biológico, oscilaciones de terahercios en los microtúbulos.
La 'teoría de la vibración cuántica de los microtúbulos' de la acción anestésica es controvertida debido a varios defectos críticos en la premisa de Orch OR y la falsificación de los datos utilizados en apoyo de la teoría. [64] [65] [66] [67] A pesar de estas cuestiones, los proponentes argumentan que es compatible con muchos criterios conocidos de la acción molecular de los gases anestésicos descritos anteriormente: [63] [68] [69] [70]
Correlación de Meyer-Overton | Estereoisómeros con diferentes potencias. | No anestésicos / no inmovilizadores (NA) | Trastorno de la bicapa de lípidos por temperatura | Efecto de corte de tamaño | Inversión de presión | |
---|---|---|---|---|---|---|
Lípidos de membrana | sí | No | No | No | No | sí |
Proteínas de membrana | No | sí | No | sí | sí | sí |
Vibración cuántica de microtúbulos | sí | sí | sí | sí | sí | sí |
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