Los trastornos de repetición de trinucleótidos , también conocidos como enfermedades de expansión de microsatélites, son un conjunto de más de 50 trastornos genéticos causados por la expansión de repeticiones de trinucleótidos , un tipo de mutación en la que las repeticiones de tres nucleótidos ( repeticiones de trinucleótidos ) aumentan en número de copias hasta que cruzan un umbral por encima del cual se vuelven inestables. [1] Dependiendo de su ubicación, la repetición inestable del trinucleótido puede causar defectos en una proteína codificada por un gen ; cambiar la regulación de la expresión génica ; producir un ARN tóxico o provocar inestabilidad cromosómica. En general, cuanto mayor es la expansión, más rápida es la aparición de la enfermedad y más grave se vuelve la enfermedad. [1]
Las repeticiones de trinucleótidos son un subconjunto de una clase más grande de repeticiones de microsatélites inestables que ocurren en todos los genomas .
La primera enfermedad de repetición de trinucleótidos que se identificó fue el síndrome de X frágil , que desde entonces se ha mapeado en el brazo largo del cromosoma X. Los pacientes portan de 230 a 4000 repeticiones CGG en el gen que causa el síndrome de X frágil, mientras que los individuos no afectados tienen hasta 50 repeticiones y los portadores de la enfermedad tienen de 60 a 230 repeticiones. La inestabilidad cromosómica resultante de esta expansión de trinucleótidos se presenta clínicamente como discapacidad intelectual , rasgos faciales distintivos y macroorquidismo en los hombres. La segunda enfermedad de repetición del triplete de ADN, el síndrome XE frágil , también se identificó en el cromosoma X, pero se descubrió que era el resultado de una repetición CCG expandida. [2]El descubrimiento de que las repeticiones de trinucleótidos podrían expandirse durante la transmisión intergeneracional y causar enfermedades fue la primera evidencia de que no todas las mutaciones causantes de enfermedades se transmiten de manera estable de padres a hijos. [1]
Existen varias categorías conocidas de trastornos de repetición de trinucleótidos. La categoría I incluye la enfermedad de Huntington (EH) y las ataxias espinocerebelosas . Estos son causados por una expansión repetida de CAG en porciones codificantes de proteínas, o exones , de genes específicos. Las expansiones de categoría II también se encuentran en los exones y tienden a ser fenotípicamente más diversas con expansiones heterogéneas que generalmente son de pequeña magnitud. La categoría III incluye el síndrome X frágil, la distrofia miotónica , dos de las ataxias espinocerebelosas, la epilepsia mioclónica juvenil y la ataxia de Friedreich.. Estas enfermedades se caracterizan por expansiones de repeticiones típicamente mucho más grandes que los dos primeros grupos, y las repeticiones están ubicadas en intrones en lugar de exones. [ cita requerida ]
Algunos de los problemas en los síndromes de repetición de trinucleótidos resultan de causar alteraciones en la región codificante del gen, mientras que otros son causados por una regulación genética alterada . [1] En más de la mitad de estos trastornos, el trinucleótido repetido, o codón , es CAG. En una región de codificación, CAG codifica glutamina (Q), por lo que las repeticiones de CAG dan como resultado un tracto de poliglutamina . Estas enfermedades se conocen comúnmente como enfermedades poliglutamina (o polyQ) . Los codones repetidos en los demás trastornos no codifican glutamina y se clasifican como enfermedades no poliglutamina.
Un síntoma común de las enfermedades poliQ es la degeneración progresiva de las células nerviosas , que generalmente afecta a las personas más adelante en la vida. Aunque estas enfermedades comparten el mismo codón repetido (CAG) y algunos síntomas, las repeticiones se encuentran en diferentes genes no relacionados. En todos los casos, las repeticiones CAG expandidas se traducen en una secuencia ininterrumpida de residuos de glutamina, formando un tracto polyQ, y la acumulación de proteínas polyQ daña funciones celulares clave como el sistema ubiquitina-proteasoma . Sin embargo, diferentes proteínas que contienen poliQ dañan diferentes subconjuntos de neuronas, lo que provoca diferentes síntomas. [7] A partir de 2017 [actualizar], se sabía que diez trastornos neurológicos y neuromusculares eran causados por un mayor número de repeticiones CAG. [8]